课件：激素抵抗型哮喘.ppt

3．?2受体激动剂作用 高浓度的?2受体激动剂通过增加cAMP浓度，激活cAMP应答成份结合蛋白，与GR形成复合物，减少GR与GC结合，从而提出高浓度?2受体激动剂可诱导SR型哮喘。 4.经前期哮喘 某些妇女经前哮喘症状加重，PEF下降明显，月经来潮时恢复。提示有一种SR型哮喘是受内源性女性激素水平调节的。可能涉及到GR结合位点的某种竞争，因为雌、孕激素受体与GR结构很类似。 5.病毒感染 许多病毒能激活转录因子，干扰GC效应。 四、替代治疗 甲氨蝶呤 环孢素 三乙酰夹竹桃霉素 金制剂 免疫球蛋白 1.甲氨蝶呤 MTX为叶酸拮抗药。对MTX在哮喘治疗中作用机理的认识主要来源于其用于牛皮癣和风湿性关节炎治疗的过程中，主要机理有免疫抑制和抗炎作用。 抗炎作用部分是由于抑制细胞增殖的结果，部分是由于抑制组胺等炎症性介质的反应。 甲氨蝶呤临床应用研究 Mullarkey在对25例依赖激素的哮喘患者进行的18个月低剂量MTX (15-50mg /周)治疗观察中，发现这组病人每天所需强的松剂量从平均26.9mg减到6.3 mg，其中1 5例可完全停服强的松。临床症状均得到改善。 甲氨蝶呤临床应用研究 Sorkness等评估了25例依赖激素的哮喘给予MTX 10－15mg/周治疗24个月的耐受性和疗效。治疗前平均每天激素需要量为20.7±8.6 mg，治疗24个月后，减少为6.8±5.0mg。3例完全停用了激素。所有病人均能耐受此药。 临床应用研究结果表明 低剂量（15-50mg/周）MTX的治疗，能明显减少严重激素依赖性哮喘病人的激素用量。 MTX的主要副作用为消化系统反应，大剂量时有肝毒性。但低剂量用于哮喘治疗，至今尚未有严重付作用的报道。 2.环孢素 强力地抑制T淋巴细胞增殖和淋巴因子的产生和释放。 抑制肥大细胞和嗜碱细胞释放组胺。 抑制嗜酸细胞增生。 抑制巨噬细胞因子的合成及抑制血小板激活因子而起抗炎作用。 环孢素临床应用研究 环孢霉素用于依赖激素哮喘的治疗研究是由Szczeklik等首先开始进行的。他们对12例依赖激素的哮喘给予环孢霉素3mg/kg/天治疗9个月，结果6例其平均每天所需强的松龙量由30mg减到11mg。 环孢素临床应用研究 Finnerty等对5例依赖激素的哮喘给予环孢霉素A 5mg/kg/天治疗6周，结果3例能逐渐停用激素，2例减少激素用量至少50％，而肺功能和临床症状不变。6周后由于停用环孢霉素A，4例哮喘症状加重而重新服用激素治疗，1例在随后3个月的随访中一直维持症状改善状态。 临床应用研究结果表明 短期低剂量环孢霉素治疗可明显降低哮喘的严重性。 环孢霉素由于其副作用，特别是对肾脏功能和血压的影响，而限制了其广泛用于SR型哮喘的治疗。 三、三乙酰夹竹桃霉素  三乙酰夹竹桃霉素(TAO)在1957年作为具有抗革兰氏阳性菌特性的夹竹桃霉素乙酰化的衍生物而首次合成，它在哮喘治疗中的作用机理未明，其抗炎作用与其抗菌特性和改变MP代谢的作用无关。 三乙酰夹竹桃霉素临床应用研究 Siracusa等对14例严重激素依赖哮喘进行甲基泼尼松龙（Mp）-TAO治疗观察研究。这些哮喘病人在TAO治疗前口服激素至少6个月。给予Mp维持剂量6-16mg隔日一次，TAO 250mg隔日一次，平均治疗13.0±2.9个月后，哮喘发作次数，激素用量和住院天数明显减少，肺功能改善。研究结果证实了在严重依赖激素哮喘中Mp-TAO治疗是有益的。 临床应用研究结果表明 TAO的主要付作用是肝脏损害，但250mg隔日一次的量用于哮喘治疗未引起肝损害。其他副作用为骨无机物含量减少和血浆葡萄糖水平增高。 四、金制剂 金制剂作为抗风湿治疗药物已临床应用多年，但其确切机理仍未明了。可能与其抑制由lgE介导的人类碱嗜细胞和肥大细胞释放组胺与LT及降低气道反应性有关。  金制剂临床应用研究 Niero等对28例每天需口服强的松≥５mg或强的松2.5mg/天加吸入丙酸倍氯松800μg/天以上哮喘患者随机分组，一组15例给予金盐Auranofin 3mg，２/日治疗，另一组13例予安慰剂。26周后，金盐组激素所需量比安慰剂组明显减少，且哮喘症状和FEV1明显改善。用药期间均未见明显副作用，但可使全身湿疹加重。 五、静脉内免疫球蛋白 静脉内免疫球蛋白（IVIG）主要用于免疫缺陷疾病的治疗。 静脉内免疫球蛋白临床应用研究 Mazer等对8例严重依赖激素的哮喘儿童进行IVIG治疗，每个病人IVIG 1ug/Kg/天，连续２天，每四周注射７次共治疗６个月，观察了９个月。哮喘患儿平均每天激素用量从治疗前32.5mg减少到11.5mg。哮喘临