新型隐球菌脑膜炎临床研究进展.docVIP

新型隐球菌脑膜炎的临床研究进展 新型隐球菌脑膜炎的临床研究进展 作者：姚能云，徐平，周海武 作者单位：563003遵义医学院附属第一医院神经内科 【关键词】 新型 隐球菌 脑膜炎 　　新型隐球菌脑膜炎(隐脑)是由新型隐球菌感染脑膜和脑实质所致的中枢神经系统亚急性或慢性炎性疾病［１］。由于其早期诊断困难，并缺乏有效的抗真菌药物，故病死率、致残率很高。现对近年来隐脑的临床研究进展综述如下。 1 流行病学 　　近年来，由于肾上腺糖皮质激素的广泛应用，肿瘤化疗、放疗和器官移植后长期应用免疫抑制剂,以及艾滋病（AIDS）的流行,隐脑的发病率呈明显上升的趋势。据估计,隐脑的发病率在正常人群为0.15%，AIDS患者中高达6.5%；在美国大约有5%～10%的AIDS患者发生隐脑［2，3］；而在一些发展中国家, AIDS患者隐脑的发病率更高，如印度为25.64%［4］。在我国，隐脑发病以散发、非AIDS人群为主，但已有AIDS与隐球菌病伴发的报道。新型隐球菌荚膜由多糖构成,根据其抗原可分为A～D 4个血清型。在我国临床分离的菌株约80%属A型,B型和D型分别约占15 %和5 %,无C型［5］。新型隐球菌有3个变种，即新生变种、格特变种和上海变种，其中上海变种是从上海非免疫抑制病患者中发现的［6］；尚有浅白隐球菌和罗伦隐球菌引起疾病的报道［7，8］, 这对新型隐球菌的致病机制研究具有重要意义。 2 发病机制 　　荚膜多聚糖是新型隐球菌主要的毒性因子，在动物模型的研究［9］中，用非特异性方法产生的无荚膜突变株的毒性要比有荚膜的野生株弱；体外实验表明，无荚膜酵母细胞比产荚膜的菌株更易被吞噬，遗传学研究也支持荚膜的产生与其毒性相关。新型隐球菌产生的甘露醇对人中性粒细胞有杀伤作用。另外其产生依赖铜的漆酶，可以催化黑素样色素的形成，黑色素具有抵抗吞噬的保护作用。近年来还发现了其他可能的毒性因子。新型隐球菌侵入宿主细胞必须破坏和穿透细胞膜，通常由物理和(或)化学方式介导。细胞膜的主要成分是磷脂和蛋白质，1997年Vidotto等［10］首先发现新型隐球菌能够分泌磷脂酶；Cox等［11］检测了一些新型隐球菌菌株的磷脂酶活性，该酶的活性与鼠隐球菌病模型的毒性有关系，随后的分子生物学研究也证实磷脂酶是新型隐球菌的毒性因子，但是其中的机制不清楚。DSouza等［12］证实新型隐球菌具有超氧化物歧化酶的活性，该酶与黑色素和甘露醇相似可能参与氧自由基的中和作用。在新型隐球菌的培养上清液中可以检测到蛋白水解酶的活性，但是该酶在新型隐球菌致病中的作用还未明了。还在一些新型隐球菌菌株中证实了存在其他新的能分解酶和脂肪的相关酶，这些酶可能有助于真菌的感染和侵袭［12］。因此，将这些酶作为毒性因子进行深入研究可能是今后的探索方向之一。总之存在于土壤及鸽粪中的隐球菌可随尘埃一起被吸入呼吸道内，干燥的隐球菌直径仅1 Μm，能进入肺泡，并可由肺部经血循环而进入中枢神经系统。隐球菌在体外无荚膜包裹，进入体内后很快形成荚膜，带荚膜的隐球菌具有致病力。由于有细胞免疫功能，侵入人体的隐球菌并不一定致病，只有对免疫功能严重缺陷者才会致病，特别是AIDS患者的T辅助淋巴细胞（CD4）进行性减少，当CD4＜100×106/L时，易导致新型隐球菌感染。其他如滥用广谱抗生素、体内菌群失调进一步增加隐球菌感染的机会。隐球菌侵犯中枢神经系统的机制可能是脑脊液中缺乏抗体和补体系统以及其中的多巴胺有利于真菌生长，所以隐脑呈进行性发展，并导致死亡。 3 临床表现 多为亚急性和慢性起病，少数为急性起病，病程迁延，进展缓慢。早期有不规则低热，体温一般为37.5～38.0℃,或表现为轻度间隙性头痛，而后逐渐加重，出现阵发性头痛伴恶心，频繁呕吐等颅高压症状，视物模糊，部分患者有不同程度意识障碍。可见明显脑膜刺激征：颈项强直，Kernig征、Brudzinski征阳性。约有1/3的患者有视神经、动眼神经、展神经、面神经及听神经等脑神经损害，其中以视神经受损最为多见。少数患者可有癫疒间发作、精神异常、偏瘫、共济失调等。 4 诊断 隐脑的诊断目前主要依赖于脑脊液直接显微镜下检查发现隐球菌，但此项检查的阳性率不高，极易漏诊；真菌培养仍然是确诊的金标准，但需费时2～5 d，而且阳性率并不高。目前隐球菌血清学检测方法已作为临床常规的诊断方法，主要检测隐球菌的荚膜多糖特异性抗原。检测方法有乳胶凝集试验(包括CoA)、酶联免疫吸附法（ELISA）和单克隆抗体法，其中乳胶凝集试验最为常用。血清特异性抗隐球菌抗体检测包括放射免疫法和试管凝集试验，是对隐球菌的间接检测方法，对预后判断有一定的临床价值，但最大问题