LXRα参和Insig―Srebp―Scap途径调节脂质代谢机制.docxVIP

LXRa 参和 Insig-Srebp-Scap 途径调节脂质代谢机制 【摘要】脂质的内稳态的平衡机制是复杂的，LXRa、 固醇调节元件结合蛋白（SREBP）、Insig-Srebp-Scap途径以 及胆固醇自我调节反馈等多种机制均参与到脂质的内在平 衡过程中。在高浓度胆固醇的环境下，通过胆固醇负反馈的 调整HMG-CoA还原酶和Insig-Srebp-Scap途径来抑制胆固 醇的生成，与此同时，高浓度胆固醇通过LXRa /RXR激活 SREBP-lc上调多种参与脂肪酸合成的酶的转录，从而均衡的 调整多种脂质水平的上升。而在低浓度胆固醇的环境下，通 过Insig-Srebp-Scap途径增加HMG-CoA还原酶的生成，并 使胆固醇的量维持在机体需求的水平上。机体通过以上机制 体现了维持脂质内稳态的平衡能力。 【关键词】Insig-Srebp-Scap途径；固醇调节元件结合 蛋白；胆固醇自反馈调节；HMG-CoA还原酶 【中图分类号】R969【文献标识码】A【文章编号】 1004-4949 （2013） 11-12-03 LXRa在脂代谢中处于核心调控基因的位置，参与脂质 的外流与合成的调节，其中，LXRa通过INSIG-SCAP-SREBP 途径形成重要的维持细胞内脂质稳态合成和调控机制，它与 胆固醇负反馈的调整HMG-CoA还原酶形成复杂的脂质（胆固 醇、甘油三酯)内稳态的平衡体系。 LXRa概述 肝核受体(liver X receptors, LXRs)在脂代谢中起 到重要的调节作用。LXR家族包括2个亚型:LXRa和LXRB , LXRa主要在与脂代谢有关的组织表达，如肝脏、小肠、肾 脏、脾脏、脂肪组织、巨噬细胞等。LXRa主要通过与类视 黄醇 X 受体(retinoid X receptors, RXRs)形成异源二 聚体调控靶基因的转录。LXR/RXR异源二聚体与转录共激活 因子结合，然后与靶基因上特异的DNA元件(liver X receptor responsive element, LXRE ) 重 复序列 结合。 LXR/RXR与配体结合可以改变LXR/RXR异源二聚体的结构， 导致辅阻遏物(corepressor)的去除，同时促进辅活化子 (coactivator)与之相互作用，从而调节靶基因在转录水 平上的表达［1］。 Insig-Srebp-Scap 途径概述 2. llnsig 的概述： 哺乳动物的 Insigs (insulin-induced genes, Insigs, 一种蛋白质内质网膜 固有蛋白)包括两个异构体，Insig-1和Insig-2O人的 Insig-1由277个氨基酸残基组成，Insig-2包含225个氨 基酸残基，缺少InsigT氨基末端的50个氨基酸残基，这 种结构的差别在不同种属间是高度保守的。两种分子都是通 过6个跨膜螺旋结构镶嵌到内质网膜上的。他们编码的蛋白 有59%的同源性。分别位于Insig-1和Insig-2第205和149 位点的天冬氨酸残基对于Insig同SCAP和B-餐基-B-甲基 戊二酸单酰CoA(HMG-CoA还原酶)的作用是必须的o Insig-1 与Insig-2的功能是有一些区别的o Insig-1和Insig-2都 可以使SCAP-SREBP复合体滞留在内质网膜上，也都可以激 活固醇依赖的HMG-CoA还原酶降解。但是他们转录调节的机 制是不同的，Insig-1的表达受核SREBPs的正调节，而 Insig-2的表达受胰岛素的负调节。Insig-2只有在固醇存 在的条件下才能发挥作用，没有固醇的环境中即使其表达水 平再高也不能将SREBP/SCAP复合体滞留在内质网膜上。当 细胞在对固醇供需发生较大变化时，Insig-1和Insig-2共 同作用，对SREBP合成和成熟进行精细的调节。二者的另一 个区别是Insig-1的转变比Insig-2要快得多，Insig-1和 Insig-2这种降解速率上的差别与其所含的氨基酸残基不同 有关，研究发现,Insig-1的Ser-149促进其降解，而Insig-2 的Ser-106和Glu-214可增强泛素化Insig-2的稳定性。 2. 2SREBP概述：固醇调节元件结合蛋白(SREBPs)是 1993年在培养的人Hela细胞核提取物中分离出来的，属核 转录因子家族。目前已经有3种SREBP,即：SREBP-1 a , SREBP-lc和SREBP-2[2],它们调节血浆中脂蛋白的生成并 将脂蛋白释放入胆汁。其中SREBP-la、SREBP-lc是由同一 基因SREBP-1编码，由不同的转录起始点生成两个不同的单 体［3］。SREBP-1 a过量表达主要是是促进脂肪酸的大量合 成，其次是胆固醇的合成；SR