肿瘤病木因学-2012.ppt

Cancer Risk Factors (NIH) Growing older Tobacco Sunlight Ionizing radiation Certain chemicals and other substances Some viruses and bacteria Certain hormones Family history of cancer Alcohol Poor diet, lack of physical activity, or being overweight 化学因素 天然化合物: 天然的黄曲霉毒素 含麻兜铃碱的草药 二氧化硅 结晶型（职业接触吸入的石英或方晶石尘） 含石棉状纤维的滑石 Hereditary Diffuse Gastric CA. It is an autosomal-dominant cancer susceptibility syndrome that is characterized by signet ring cell gastric cancer and lobular breast cancer. Accounts for 1-3% Germline mutation of E-cad(CDH1) gene discovered by Guilford in 1998 CDH1 mutation rate is more than 40% Loss of E-cad Expression CDH1 mutation Promoter hypermethylation LOH Intragenic deletion Absent or reduced Staining of E-cad Second CDH1 allele down regulated or lost Diagnostic criteria of HDGC 在I级或II级亲属中，发生2位或以上的HDGC， 其中一位发病年龄在50岁之前； 在I级 或II 级 亲属中 有三位或以上的HDGC， 无年龄限制； HDGC的患者年龄在40岁之前的，无家族史； 家族中同时发生HDGC 和LBC疾病的，其中有一位年龄在40岁之前； KIT and PDGFRA: Structure IgG, immunoglobulin G. Images courtesy of C. Corless. Taylor ML et al. Hematol Oncol Clin North Am. 2000;14:517-535; Corless C et al. J Clin Oncol. 2005;23:5357-5364. Ligand binding site 5 IgG domains Cell membrane Tyrosine kinase domains Exon 11 Exon 9 Exon 13 Exon 17 PDGFRA Exon 12 Exon 18 Exon 14 KIT CD117(KIT)的生物化学和遗传学特性 4q12,全长70kb,有21外显子(exon)组成，位于PDGFRa链遗传因子的近旁; ???型蛋白酪 氨酸激酶受体,由954个氨基酸组成, 分子量为145kDa; 是一种膜贯通性糖蛋白,膜外领域(domain)是Ig-SF,配体是SCF; 细胞内领域具有自身磷酸化功能的酪 氨酸激酶区; KIT Mutation Patterns KIT基因位于4q12，有21个外显子； KIT基因突变呈杂合性和排他性，主要见于外显子9、11、13、17； 外显子9： 13%，Dup； 外显子11：60-70%，In frame mutation，PM, Del, ITD, Dup； 外显子13：4%，PM 外显子17：4%，PM Deletions Point mutation Duplications KIT激活的形式 CD117过表达; KIT基因产物激酶区肽链高磷酸化; 基因水平扩增; 基因在不同domain 发生突变,缺失或重复; 2003-11045B: M(21,22位之间插入C): 1668与1669之间插入碱基C, 移码突变,556位后插入C 2001-3342: M(21-27缺失,GTGGAAG): ,556-558位缺失Val(V)- Glu(E)-G GISTs Genotypes GISTs GISTs/KIT+ GISTs/KIT- GISTs/PDGFRA+ GISTs/PDGFRA- GIST进展的启示 人类肿瘤基因决定论的成功范本