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Livin在癌前病变中的研究进展 徐基祥熊霞(泸州医学院附属医院皮肤科 四川泸州646000) 癌前病变(precancerosis)是一类比正常上皮组织更易发牛癌变的疾病。 细胞凋亡(apoptosis)是由多种因子介导的程序性细胞死亡，对机体或组织维持内 环境的稳定和生物体的生长发育、生命周期、衰老死亡都有着重要的作用。凋亡 抑制是肿瘤发牛的重要因素，凋亡通路的紊乱、促凋亡因子的抑制、凋亡抑制因 子过表达以及凋亡基因的表达失控等都会导致肿瘤的发牛、发展。凋亡抑制蛋白 IAPs(inhibitor of apoptosis protein, IAP)是一类重要的抗细胞凋亡因子0Livin 是 lAPs 家族中的成员，因其在肿瘤组织中的特异性高表达，近年来对Livin的研究不断 增多，现对其与癌前病变相关性的研究进展作一综述。 目前人类 lAPs 家族已发现 NIAP、XIAP、clAPL clAP2、Surviving Apollon、 ILP2和Livin共8个成员⑴，Livin是IAP家族的新成员，几乎同时被4个不同的 实验小组从人类基因组cDNA文库中克隆获得，分别曾被命名为livin, KIAP(kidney-IAP)和 ML-IAP(melanoma IAP) [2-4]； Ashhab[5]等明确了该基因存在 2 个剪接变异体，分另I」为Livin?alpha;和Livin-beta;,现通称其为Livin,目前这一 命名己被较多学者所接受并沿用。 Livin的生物学特性 Livin基因及分子结构 Livin基因定位于染色体20ql3.3,全长4.6kb,包含7个外显了及6个 内含子，基因转录产物mRNA长1.4kb,因其转录产物因剪接方式的不同有两种 mRNA亚型，分别编码298个氨基酸(Livin-alpha;)及编码280个氨基酸的蛋白质 (Livin-beta;)。Livin蛋白N端包含一个凋广抑制蛋白重复序列BIR结构域，C端 含有一个锌指状结构的保守氨基酸序列称为RING结构域。两个亚型alpha;. beta;的BIR和RING结构相似,只是beta;亚型在BIR和RING结构间缺少了 18 个氨基酸⑸。lAPs家族在结构上有很大的相似性，都具有一个约有70个氨基酸 组成的特征性结构BIR结构域（因其结构与杆状病毒baculoviral相似而命名）， BIR结构是含有2个或3个串联的含有cys/his的IAP重复序列，核心含有大量的 疏水结构。具有高度的保守性IAP蛋白一般包含1?3个BIR结构［1-5］o IAP抗凋 亡的主要结构是BIR,其抗调亡功能远强于Bcl-2家族⑹。 Livin在人体各组织的分布 Livin主要表达于细胞浆⑸。在成人正常组织中低表达或不表达，如表 皮、淋巴、脾脏和黑色素细胞等中可探测到Livin的低表达；在胎盘、发育中的 组织和一些癌组织或癌细胞株中高表达。而且Livin两种亚型Livin-alpha;和 Livin?beta;在人体内的表达分布存在一淀的差异⑺。在胎儿组织器官中未见 Livin?alpha;表达,而Livin-beta;则在胎儿的肾中呈高度表达，在心、脾也可见 低度表达；在成人与儿童的器官中，Livin-alpha;在脑、骨骼肌及外周血淋巴细 胞中呈低度表达。Livin-beta;在肾中呈低度表达，但Livin-alpha;和Livin-beta; 在心、肺、脾、胎盘及卵巢中均呈高度表达⑻。 Livin抗细胞凋亡的机制 2.1 Livin 与 caspases 途径 Caspases （半胱天冬酶）是细胞凋亡的核心酶，大多数刺激物都是通过激 活caspases蛋白的级联反应而引起凋亡的。Livin蛋白N端的竣基可以与介导细 胞凋亡的下游效应caspase-3 -7直接结合，并导致caspases蛋白的失活和降解， 从而抑制细胞凋亡的发生。在Fas-caspase-8诱导的死亡受体途径中，Livin直接 抑制该途径中的核心酶caspase-3发挥作用。而在凋亡蛋白活化因子-l（apoptotic protease activating factor-1, Apaf?l）作用的线粒体途径中,Livin还可与未加工的 或断裂形式的Caspase-9结合，可抑制由Apaf-l^细胞色素C及dATP诱导Caspase-9 激活作用。Livin与Caspase的结合抑制作用具有高度的特异性和亲和性，这有赖 于其BIR结构域的完整，BIR结构域内单个氨基酸的突变即可导致livin与Caspase 的结合作用及livin抗细胞凋亡作用的明显降低甚至完全丧失［9］。总之，Livin对 caspase家族的作用主要是通过抑制下游的效应caspases活性来实现其抑制凋亡