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* * * * * * * MAO抑制剂可阻抑Guanazodine的正常代谢 * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * 卡尼：乙酸苯胺类 * * * * * * * * * * Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-Ile 血管紧张素原 Angiotensinogen Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu 血管紧张素I Angiotensin I Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe 血管紧张素II Angiotensin II 血管收缩 血压升高 醛固酮 Aldosterone 血容量增加 肾素 Renin （决速步） 血管紧张素转化酶 ACE Angiotensin-converting enzyme Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg 缓激肽 Bradykinin Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro 血压下降 ACE 血管舒张 肾素－血管紧张素－醛固酮系统 Renin-Angiotensin-Aldosterone System Angiotensin III 失去Asp 氨肽酶 灭活 a2球蛋白，58~61kDa,由肝脏合成分泌 非活性十肽 活性八肽 锌蛋白酶，二肽羧肽酶，底物：-2 != Pro 血管紧张素转化酶抑制剂, ACEI 肾素抑制剂 血管紧张素II受体拮抗剂 从酶作用发现先导物——ACEI的设计 ACE的功能:非特异性二肽羧肽酶 天然ACE底物序列及一些肽类天然 ACE抑制剂 ACEI治疗高血压、CHF、左心室功能障碍或肥大、急性心肌梗死、糖尿病性肾病 蛇毒提取物BPFs,peptidyl-Ile-Pro-Pro (口服活性差） 每克分子ACE含有一克原子Zn++ 与已知的羧肽酶A的结构和水解机制极类似 Hypothetical active site of carboxypeptidase A Hypothetical binding of inhibitors to ACE 含巯基的ACEI 卡托普利 Captopril 分子中有两个不对称碳原子，呈左旋性，为SS构型 不稳定，见光或在水溶液中，易氧化生成二硫化物 鉴别：与亚硝酸作用，生成亚硝酰硫醇酯，呈红色 口服后70%肠道吸收，以原形或其二硫化物的半胱氨酸结合物从尿中排泄 用于高血压和充血性心力衰竭, 舒张外周血管，降低醛固酮分泌，影响钠离子的重吸收，降低血容量。第一个上市的ACEI，无反射性心率加快，不减少脑肾血流量，无CNS副作用，无耐受性。 副作用：咳嗽，皮疹，味觉改变（巯基） 含羧基的ACEI 长效前药，肝脏水解释出原药 前药，酯化前为Enalaprilat，活性=10X captopril （亲脂性低，F较低） 含膦酸（酯）基的ACEI 福辛普利 Fosinopril，前药 酯酶水解为Fosinoprilat 经肝/肾双通道代谢 适用肝/肾功能不良病人 福辛普利拉 Fosinoprilat 疏水侧链 Zn2+ 氢键 ACE-NH3+ ACEI的成功 ACE的功能 羧肽酶A的作用模式 肽类抑制剂的结合模式 羧烷基脯氨酸 卡托普利 依那普利等 含巯基、羧基、磷酸基等锌结合基团，以巯基活性最高，但有副作用，酯化后可降低。 L-脯氨酸换成D构型，活性大大降低。用苯丙氨酸或碱性氨基酸置换，可保留活性。 脯氨酸的羧基酯化后脂溶性增加，利于吸收，作用时间延长；羧基被酯基、酮基、酰胺基、-PO3H2等取代，活性有所减弱。 五元环引入双键后成平面环，仍保持活性；环上3位引入亲脂性基团可增加活性，延长作用时间。 -CH2CH(CH3)-骨架可由-CH=CH-代替，活性有所降低。 血管紧张素II受体拮抗剂 Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe AII Sar-Arg-Val-Tyr-Val-His-Pro-Ile 肽类似物 （1970s) Lead 对位取代 提高10X 延长分子，活性提高10X 优化 等排体置换，关环 氯沙坦 Losartan 体内代谢为COOH 伊贝沙坦 Irbesartan Affinity=10X Losartan 坎地沙坦 Candesartan 依普沙坦 Eprosartan IC50=1.5nM 替米沙坦 Telmisartan 缬沙坦 Valsartan IC50=8.9nM H-bond 疏水 疏水 Valsartan等对AII受体的AT1有选择性 沙坦类模拟创新药物 Com