盐酸考尼伐坦关键中间体N-甲苯磺酰基苯并氮杂卓-酮-应用化学.PDF

第３１卷 第１期 应 用 化 学 Ｖｏｌ．３１Ｉｓｓ．１ ２０１４年１月 　　　　　　　ＣＨＩＮＥＳＥＪＯＵＲＮＡＬＯＦＡＰＰＬＩＥＤＣＨＥＭＩＳＴＲＹ　　　　　　　 Ｊａｎ．２０１４ 盐酸考尼伐坦关键中间体Ｎ甲苯磺酰基 苯并氮杂卓５酮合成工艺的改进 ａ ｂ ａ ａ ａ 马亚娟　李晓东　李　蕴　洪　波　周米平 ａ ｂ （吉林农业大学资源与环境学院　长春 １３０１１８；吉林省博大伟业制药有限责任公司　长春 １３０１１７） 摘　要　以对甲苯磺酰氯和邻氨基苯甲酸甲酯为原料，通过酰胺化、酰亚胺和卤代烃的缩合、克曼环化及水解 脱羧等反应，合成盐酸考尼伐坦关键中间体Ｎ甲苯磺酰基苯并氮杂卓５酮。在合成过程中，分别减少了有毒 溶剂吡啶的用量，用叔丁醇钾代替怕水易爆的氢化钠，用容易购买回收的２甲基四氢呋喃代替丁酮为溶剂， 目标化合物的总收率由５５％提高至６３％，纯度达到９９％以上。所得化合物经熔点、核磁共振氢谱等得到确 认。该工艺显著地提高了中间体的产量及质量，因而提高了盐酸考尼伐坦的产率。 关键词　盐酸考尼伐坦中间体，Ｎ甲苯磺酰基苯并氮杂卓酮，合成改进 中图分类号：Ｏ６２１　　　　　文献标识码：Ａ　　　　　文章编号：１００００５１８（２０１４）０１００５００４ ＤＯＩ：１０．３７２４／ＳＰ．Ｊ．１０９５．２０１４．３０００７ 盐酸考尼伐坦（Ｃｏｎｉｖａｐｔａｎｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ），化学名为Ｎ［４（２甲基４，５二氢咪唑并［４，５ｄ］［１］苯 并氮杂卓６（３Ｈ）甲酰基）苯基］联苯２甲酰胺盐酸盐（Ｓｃｈｅｍｅ１），由ＡｓｔｅｌｌａｓＰｈａｒｍａ公司开发，是精氨 ［１］ ［２］ 酸加压素（ＡＶＰ）Ｖ 和Ｖ受体的一种非肽类双重抑制剂 ，主要用于血容量正常的低钠血症的治疗 ， １ａ ２ 于２００５年由美国食品药品监督管理局（ＦＤＡ）批准上市，商品名Ｖａｐｒｉｓｏｌ。 Ｓｃｈｅｍｅ１　Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌｉｌｌｕｓｔｒａｔｉｏｎｏｆｃｏｎｉｖａｐｔａｎｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ 盐酸考尼伐坦目前有２条合成路线，即专利［３］和专利 ［４］分别介绍的合成路线。从收率和易于操 作方面考虑，目前使用的是专利［４］所介绍的合成路线。该路线是从中间体Ｎ甲苯磺酰基苯并氮杂卓 ５酮开始，经溴化反应，环化反应，水解反应，之后再经过酰化反应，氢化反应，得到的化合物与邻苯２碳 ［５］ 酰氯反应得到盐酸考尼伐坦。目前，该合成方法经过Ｔｓｕｎｏｄａ等 的改进，使得盐酸考尼伐坦的产率由 １３％提高至３１％。但是没有涉及其起始原料Ｎ甲苯磺酰基苯并氮杂卓５酮的合成工艺的改进。文献 中提到中间体Ｎ甲苯磺酰基苯并氮杂卓５酮的合成收率仅为５５％。本文改进了文献［６］和［７］关于中 间体Ｎ甲苯磺酰基苯并氮杂卓５酮的合成工艺，在合成中间体３的过程中用部分二氯甲烷代替５０％的 吡啶，减少了有毒溶剂用量，收率提高２％；在中间体４的合成中，用２甲基四氢呋喃代替易被用作制造 毒品原料的丁酮为溶剂，而且提高了产物质量；在中间体５的合成中，用叔丁基醇钾代替易燃易爆的氢 化钠作为环合还原剂。使收率提高至６３％，纯度达９９％以上。合成路线如Ｓｃｈｅｍｅ２所示。 ２０１３０１０５收稿，２０１３０４０８修回，２０１３０５１９接受 通讯联系人：周米平，教授；Ｔｅｌ／Ｆａｘ：０４３１Ｅｍａｉｌ：ｚｈｏｕｍｐ２００８＠１６３．ｃｏｍ；研究方向：药物设计、合成及技术开发 　第１期 马亚娟等：盐酸考尼伐坦关键中间体Ｎ甲苯磺酰基苯并氮杂卓５酮合成工艺的改进 ５１