课件：抗凝药物的发展（普通肝素 戊糖）.ppt

* 内源性凝血途径 ①所有参与凝血的因子均来自血液; ②始动因子是因子Ⅻ； ③因血管内皮露出胶原纤维(或血液接触带负电荷的异物)而启动; ④形成凝血酶原激活物过程涉及的因子多,因而耗时长, 比外源凝血慢 外源性凝血途径extrinsic pathway ①由血液外组织因子(tissue factor, TF,FⅢ)进入血液所启动的凝血过程; ②始动因子是因子Ⅲ ；③TF是血管组织损伤释放出的,属辅 因子,与Ⅶ结合并使Ⅶa催化效力增加千倍;④形成凝血酶原激活物过程涉及因子少,因而耗时短, 比内源凝血快。 * 肝素是在1916年由一个叫Dag Mclean的医学院二年级学生无意中在肝的提取物中发现的 J，故命名肝素， 是天然的酸性粘多糖。这些分子由己糖胺和糖醛酸(D一葡糖醛酸或L一艾杜糖醛酸)的二糖单位重复组成(figure 1)。己糖胺可被N一硫酸化或N一乙酰化，而糖醛酸可被各种程度硫酸化?。硫酸根为肝素分子提供了大量的负电荷并使其具有酸性特性。在强烈的负电荷作用下，带正电荷的凝血因子被吸引并与之结合，这是肝素起抗凝作用的重要一步 * 普通肝素由两类分子组成： Ⅰ类和Ⅱ 类 (ⅡA 、ⅡB )。Ⅰ类与AT-Ⅲ亲和力较弱，ⅡA与AT-Ⅲ亲和力极强，并具有抗Ⅹa活性，ⅡB与AT-Ⅲ亲和力极强，具有抗Ⅱa活性， LMWH 含有75％Ⅰ类，25％ ⅡA，而ⅡB含量极少，因此，LMWH有很强的抗Ⅹa活性和AT-Ⅲ亲和力，而抗Ⅱa活性则较低 * 短链有较高生物利用度和较慢清除率 * UFH和LMWH的药代动力学有很大不同。LMWH的t 1／2比UFH长。静脉注射的t 1／2以抗FXa活性算约2 h，以抗F II a活性算约80 min。LMWH皮下注射的生物利用度有90％100％ ，而UFH皮下注射的生物利用度不到50％。皮下注射LMWH的t 1／2以抗FXa活性算约4 h。 * * * 抗凝药物的发展（普通肝素→戊糖） 血栓栓塞事件的流行病学 肥胖 家族史 高血脂 吸烟 糖尿病 高血压 缺乏运动 高龄 血栓形成的机制 血管壁 血液成分 血流 改变 血栓栓塞事件的危险因素 血流 卧床、手术后、产后、妊娠、肥胖、休克、心衰 血管 创伤、烧伤、下肢手术、脓毒血症、静脉曲张、导管 血液 癌症、感染、避孕等药物、血液病、肾病综合征、遗传病、炎性肠病、抗磷脂抗体综合征 血栓栓塞事件的处理策略 凝血系统 抗凝的三个阶段 普通肝素 1936开始用于临床 低分子肝素 1980开始用于临床 Xa因子抑制剂 2004开始用于临床 {针剂目前中国已经上市(GSK唯一生产),片剂刚刚开始在中国开展上市工作(目前有四家公司在申报阶段)?......} 肝素的抗凝机理 ATⅢ对因子Ⅹa的亲和力强于凝血酶70倍 抗凝血活酶共6种其中AT-Ⅲ活性最强，占体内总抗凝作用50-67% 肝素能与ATⅢ中带正电的赖氨酸残基结合，使其构型改变，暴露出精氨酸的活性位点，更易于凝血因子丝氨酸活性部位结合，加快它们的灭活（达1000倍） 普通肝素（UFH） 1916年由Maclean发现. 1936年作为抗凝剂首次用于人类. 多数为从猪肠粘膜中提取. 为葡胺聚糖，异质性，分子量均值约15000D，静脉给药、10min起效 通过激活抗凝血酶Ⅲ而发挥抗凝作用，但非特异性，血浆蛋白可与AT-Ⅲ竞争性结合，从而减弱其抗凝活性，导致UFH生物利用度下降. 有污染风险 普通肝素（UFH） 费用低,肾功能不全的病人可以使用,孕妇也可使用. 半衰期较短，约1小时. 个体差异大,用药期间必须监测出凝血时间或部分凝血活酶时间 诱发血小板减少,皮肤过敏,长期应用会骨质疏松 可用硫酸鱼精蛋白静注有效中和，通常1mg鱼精蛋白能中和100单位UFH。 低分子肝素（LMWH） 1980年由Holmen首先报道,通过化学或酶解聚从 UFH长链中获得. 分子量4000—6500D ,主要分钠盐和钙盐. 能特异性地与抗凝血酶Ⅲ结合，不受血浆蛋白的影 响，低剂量LMWH即能发挥出色的抗凝活性 半衰期较长，为UFH的2—4倍 皮下注射，可根据体重调整剂量，不需要实验室监 测，即使在门诊治疗也非常安全 出血危险性小 有污染风险 其他抗凝药物 华法林钠 VitK拮抗剂。Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ和蛋白C、蛋白S等。 水蛭素 TFPI 蛇毒类 如蝮蛇抗栓酶 与UFH比较LMWH的优势 LMWH成分均匀，分子量分布相当接近4500Dlt. : 对因子Xa具有高度特异性的作用 与血浆蛋白和血小板的相互作用少 抗Xa /