课件：心血管疾病药效学研究.ppt

3．造模成功的指标和疗效观察 造模成功的动物在松夹即刻，松1h、2h MAP、脉压均下降。全血及心、肝、肾组织活力降低。受试药物应能使MAP升高，全血及心、肝、肾组织GSH-Px活力明显升高。 4 注意点 ①在分离大鼠肠系膜上动脉时，尽量避免出血或过多牵拉。用无创伤动脉夹闭要完全。②作匀浆前心、肝、肾组织尽量剪碎，匀浆时每次时间和频率要保持一致。③必需注意各试剂的配制和保存方法，以免影响结果。④按酶学反应的温度、PH和时间进行，同时须准确计时和读数。 心律失常药 一、实验设计的医学基础 心律失常是指心脏活动节律不正常。正常情况下，心搏的激动起源于窦房结，节律基本规则，频率有—定范围，沿窦房结——左右心房——心室的传导途径，以一定的速度传播到左右心室。凡偏离这种正常心律的心脏搏动都属心律失常，它由心脏中节律性或激动传导障碍或二者同时失常引起。心律失常同时涉及心脏电活动和机械性搏动的节律，但虽明显最精确地从心脏电活动的改变中反映出来，因此心电图是反映心律的最重要最直接的指标。心脏的功能、血供、神经调节等任—项异常均部分或完全引起心律失常，如各种器质性心脏病、全身性疾病(感染、缺氧、中毒、电解质紊乱、药物作用)、某些系统疾病(甲亢、颅内出血等)、麻醉、胸腔手术、自主神经功能失调等。 中医学中类似心律失常症状的描述散见于心悸、怔忡、眩晕、昏厥等病症中，病位以心为主，与肝、脾、肾、胃等关系密切，表现为虚(气、血、脏腑)、实(瘀、滞、痰饮)两类，虚多见于气血不足，阴阳失调和血脉瘀阻等原因引起。 心律失常的治疗首先是确定病因，明确心律失常的发病因素及其相互关系，在治疗病因的同时根据需要治疗心律失常。现代医学抗心律失常的药物主要分为四类：钠通道阻断剂，它主要抑制内向快速除极，钠流动，从而延长动作电位上升速度，主要分为三个亚类：In除极作用中等，而复极延长，如奎尼丁、普鲁卡因酰胺、双异丙肾上腺素等；Ib兼有促进K外流作用，除极作用弱，复极作用缩短(对P—R、QPS、QT无影响)，如利多卡因、美西律、妥卡尼、苯妥英钠；lc除极作用强，复极作用甚小，如普罗帕酮、氟卡胺、Lorcninine等。Ⅱ类为肾上腺素能受体阻滞剂，如Nadolol、Pindolol、Sotolol、Timolol等。Ⅲ类为复极化抑制剂，如胺碘酮、Stolol等。Ⅳ类为钙通道调节剂，阻断钙通道Ca内流，使心肌细胞去极化减慢。 中医可用补益养血、滋阴和阳疏通血脉等方药，防治“脉结代”，具抗心律失常的作用。受试中药的其他相关药效作用如补益、理气等，可根据受试物的情况而增加。 二、药效学研究的实验设计 (一)对心律失常模型的防治作用 1．常用的动物模型 主要两类模型。 过速型心律失常模型。 (1)电刺激心脏诱发心律失常：适度的电刺激接近自然异位冲动，可诱发心律失常。 (2)外科手术或机械损伤形成的心律失常：由传导延缓和折返激动以及舒张自动除极和异常自律性所致。包括：①冠状动脉结扎形成缺血性心律失常；②冠状两期结扎形成心律失常。 (3)化学药物诱发的心律失常：常用的有①肾上腺素诱发的心律失常。肾上腺素兴奋受体，心脏自律性、传导性、应激性及心率提高，诱发室性心律失常，②氯仿诱发小鼠的心室纤颤。可能与自主神经及具递质释放、或肾上腺髓质分泌肾上腺索，以及对心脏的直接作用有关。③乌头碱诱发的心律失常。能使钙通道开放，促进细胞去极化，加速起搏点的自柞性，形成多源性异位节律，缩短不应期。④弧心苷诱发的心律失常。直接抑制Na—K-atp酶，使心肌细胞内Na多K少，使心室自律性增高。⑤氯化钡诱发的心律失常。增加蒲氏纤维Na内流，提高舒张期去极化的频串。⑥氯化钙诱发的心律失常。钙增加能降低蒲氏纤维的兴奋性显著增加普通心肌的去极化，导致局部传导阻滞，并增加冲动扩散的不齐。⑦乙酰胆碱诱发的心律失常。缩短动作电位及不应期，使心肌不同部位兴奋的扩散不一致，导致折返形成。 缓慢型心律失常模型 (1)维拉帕米(异博定)诱发小鼠缓慢型心律失常：抑制心肌细胞内Ca流，抑制房结和减慢房室传导。 (2)麻酐剂诱发的心动过缓模型：尿酯能阻断中枢神经突触传递，对心脏也有抑制作用，麻醉后出现一过性心率减慢，多在10min内恢复正常。 (3)烟碱诱发的心动过缓模型：烟碱先兴奋后抑制血管运动中枢、交感神经节、肾上腺髓质及颈动脉化学感受，表现心率减慢、血压下降、窦性停搏等。 2．观察指标 纪录ECG，也可用心电示波器进行监测．观察项目有①心律失常(室性早搏VP、室性心动过速VT)出现的时间，心律失常程度，药物作用的维持时间，恢复窦性心律动物数／动物总