课件：非甾体类抗炎药研究进展09本.ppt

Free template from 非甾体类抗炎药研究进展 中国药科大学 季 晖 抗炎药按化学结构的不同分为 甾体类抗炎药 (steroidal anti-inflammatory drugs, SAIDs) ： 非甾体类抗炎药(nonsteroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs) ： 自膜磷脂生成的各种物质及其作用以及抗炎药的作用部位示意图 非甾体抗炎药是一类具有解热、镇痛、抗炎作用的药物，临床上广泛用于治疗炎症疾病如风湿类风湿性关节炎（RA）、骨关节炎（OA）、强直性脊椎炎（AS）、红斑性狼疮等，对感染性炎症也有一定疗效，是目前世界上处方量最大的一类药物之一。 按化学结构分类和各类代表药物 水杨酸类：阿司匹林 苯胺类：对乙酰氨基酚 呲唑酮类：保泰松、羟基保泰松 其它有机酸类：吲哚美辛、双氯芬酸、甲氯芬酸、布洛芬、舒林酸、萘普生、吡罗昔康等 【药理作用及临床应用】 对COX-1和COX-2的抑制作用基本相当，具有相似的解热、镇痛、抗炎作用。 1、解热镇痛：用于头痛、牙痛、肌肉痛、痛经及感冒发热等。 2、抗炎抗风湿：能减轻炎症引起的红、肿、热、痛等症状，迅速缓解风湿性关节炎的症状。大剂量阿司匹林能使风湿热症状在用药后24h~48h症状明显好转。 用于抗风湿最好用至最大耐受剂量，一般成人每日3 g ~5 g，分4次于饭后服用。 3、影响血小板的功能：低浓度阿司匹林能使PG合成酶（COX）活性中心的丝氨酸乙酰化失活，不可逆地抑制血小板环氧酶，减少血小板中血栓素A2（TXA2）的生成，而影响血小板的聚集及抗血栓形成，达到抗凝作用。高浓度阿司匹林能直接抑制血管壁中PG合成酶，减少了前列环素（PGI2）合成。PGI2是TXA2的生理拮抗剂，它的合成减少可能促进血栓形成。 临床上采用小剂量（50 mg ~100 mg）阿司匹林防治血栓形成，以治疗缺血性心脏病和脑缺血病。 胃肠道反应的发生机理 抑制COX活性，阻断PG的生物合成： 1971年 Vane 等首先指出，NSAIDs的抗炎镇痛作用和胃肠道损伤等副作用都是由于抑制COX活性，干扰花生四烯酸代谢，从而阻断PGs的生物合成所致。 PGs是一类重要的炎症介质，但正常组织中PGs的分泌对维持细胞内环境的稳定和细胞的正常生理功能又是必需的。 （1）调节或影响胃粘液和碳酸氢盐的分泌，抑制胃酸分泌及H+ 逆向弥散; （2）维护粘膜微血管系统及正常的毛细血管通透性和良好的血流状态，增加DNA复制而促进胃上皮细胞更新、修复和调节粘膜免疫细胞功能等作用; （3）稳定溶酶体膜、减少溶酶体释放、保持内皮细胞的完整性。 NSAIDs对胃肠道损伤的原理 （1）NSAIDs在粘膜表面浓集，捕获离子引起表层细胞损伤，与粘膜胶质层的磷酸脂类结合，改变了粘膜胶质层的疏水性，pH梯度降低，粘液屏障被破坏，导致粘膜下毛细血管损伤坏死和出血; （2）NSAIDs抑制了线粒体的氧化磷酸化过程，减少了ATP的生成，使能量生成发生障碍，从而引起粘膜损伤; （3）由于COX被抑制，脂氧酶（LOX）代谢途径被激活，产生的LTB4是极强的中性粒细胞趋化剂和聚集剂，而LTC4等是强平滑肌收缩剂，均能引起胃粘膜局部缺血，激活血管内皮细胞内黄嘌呤脱氢酶（XD）转化成黄嘌呤氧化酶（XO），从而产生活性氧，造成粘膜损伤。白三烯也是强烈的致炎介质，可引起血管通透性增加，白细胞粘附于血管壁，并可致水肿。 进展一 COX-2选择性抑制剂 90年代初，Needleman等人的研究首先揭示了NSAIDs不良反应的发生与其抑制COX酶的亚型有关。 发现了环氧酶（COX）有两种亚型，即COX-1和COX-2, 这是NSAIDs发展史上的一大突破，极大地促进了新型NSAIDs的研究。 COX-1、COX-2有75%的同源性。 COX-1是环氧化酶的稳定表达型，由管家基因（Housekeeping gene）所编码，是一个组成酶，它存在于大多数组织中，在一般情况下浓度保持稳定。主要存在于血管、胃、肾等组织中，具有多种生理功能，如参与胃黏膜血流、胃黏液分泌的调节、维持胃肠黏膜完整性，参与血管舒缩、血小板聚集及肾功能等的调节。 NSAIDs对COX-1的抑制构成了此类药物不良反应的毒理学基础。 COX-2是环氧化酶的诱导型，其基因的表达可被IL-1、内毒素、醋酸佛波豆寇酯（PMA）、生长因子、细胞因子以及肿瘤促发因子等诱导，其诱导主要发生在转录后阶段。 COX-2作用广泛，参与机体的炎症反应、免疫调节、呼吸道、心血管、神经系统以及肿瘤等多种疾病的病理生理过程。在炎症部位能被诱导急剧升高，从而引起炎症组织中PG的