课件：胰岛素的抗炎症作用.ppt

* 下面要讲今天的一个主题，炎症反应。我们会详细解释在分子细胞水平中中炎症反应整个调节过程，说明糖尿病病人当中这个过程是怎样发生的以及预防方法。 我们强调是核因子NF-?B ，是位于细胞浆中，它在受到炎症因子的信号，比方说一些病毒刺激下，进入细胞核内，大约会和200多种基因启动子结合推动整个转录过程，合成200多种基因合成产物。包括很多细胞因子、酶，黏附因子，TNF-? * 一旦如果能产生这么多物质，肌体会失控。而I?B 这个物质的激酶在被激活以后会阻止NF-?B进入细胞的过程。使NF-?B降解阻止刚刚的转录过程。 * 如果我们谈到抗炎症反应大家会提出来糖皮质激素－大家用了很多年的技术。糖皮质激素进入到细胞和糖皮质激素的受体结合， 进入细胞核内，和糖皮质激素反应的基因结合，作用后会产生I?B到细胞浆，胞浆内I?B拉住很多NF-?B ，降解使NF-?B 减少，抑制炎症反应。如果从每个个体包括我，用100氢化考的松，会出现 I?B增加NF-?B 下降。 * * 刚刚是显示NF-?B向核内转移过程是在体外实验中得到充分证实的。这张图要看的是下面的话题，有关肥胖糖尿病代谢综合症和炎症反应的关系。这张图给大家看到的是，炎症反应的各个组分，包括肥胖高血压，高甘油三脂血症，高LDL胆固醇血症以及高胰岛素血症，我们可以看到，代谢综合征的因子越多，C反应蛋白的水平越高，具有叠加的作用。 * 细胞浆当中细胞上有非常重要的酶是NDPH的氧化酶，作用是会把氧变成超氧化自由基，推动酶的活性当中有一组的蛋白有非常重要的为代表的P47的蛋白有刺激酶的作用。 在正常情况下，细菌来了以后吞噬体想吞噬细菌使酶激活产生超氧化离子，有和细菌斗争的作用。在糖尿病病人中，这处于被激活的状态，在没有细菌的作用下，也会有大量的超氧化离子的产生，并不需要进行和细菌的斗争也会有大量超氧化离子存在。称为氧化应激的过程。 这样一个过多的氧化离子的堆积， 会破坏蛋白质,是LDL过氧化，DNA破坏。所以近期有文章说， 在高血糖病人中，DNA破坏是正常个体的200倍以上。 * 这里看的是P47这个蛋白，刚讲超氧化离子产生过程中起非常重要作用的蛋白，在用了胰岛素后起了抑制作用。 * 我们证实，体外试验当中，和胰岛素一起孵化有很强抗炎症反应作用。但是大家的问题是，你我都是临床医生，所以大家关心体内胰岛素是否也有作用。 这里我们做了个简单试验，对象是肥胖患者，肥胖患者已经有炎症产生。我们给每个患者每小时两个单位的胰岛素速度输入四个小时，停用两个小时。过程中，胰岛素水平从不到15上升26到30的水平，但停用胰岛素后，很快恢复到原来水平。 * 在血浆当中，ICAM1的水平严重下降。 * 第二天，同样的病人中，除了输入胰岛素，还输入糖水，作为对照第三天输入盐水。血糖水平基本维持。简单实验中，我们看到，用了胰岛素治疗，短期中超氧化离子被抑制从50%-60%，而一旦停用，又很快上升。所以胰岛素具有抗炎症反应抗氧化的作用。 * NF -?B非常明显下降。 I?B?使NF -?B的抑制明显上升。从细胞水平上讲，胰岛素具有抗炎症反应的作用。 * MCP1也下降。另外一个调节因子下降。MMP也明显下降。 * 所以说胰岛素具有非常明显的抗炎症反应作用， 会抑制AP-1，抑制组织因子等等，所以说胰岛素会作为重要的抗炎症反应的药物来应用。 * 下一个问题是，胰岛素是否有抗动脉粥样硬化形成的作用，在人体中回答这个问题非常困难，我们不可能等待数十年人体动脉粥样硬化的形成，所以在这种情况下，用动物模型来完成这个实验。选择了动物模型是载脂蛋白1缺乏的小鼠，在没有APO-1的小老鼠中，它三个月就会发生动脉粥样硬化，用胰岛素后，观察到，平均的动脉粥样硬化损伤面积和数目均减少。 * 实验中，我们看到吞噬细胞的胆固醇的代谢受到抑制和胰岛素剂量相关，而且还有资料显示，过氧化离子的产生也明显抑制。 * Figure 1. Representative cuff-injured vessels from wild-type (WT), IRS-1-/-, and IRS-2-/- mice. A, 8 weeks; B, 20 weeks; elastic fiber–stained, hematoxylin and eosin–stained sections from wild-type cuff-injured (a and d), IRS-1-/- cuff-injured (b and e), and IRS-2-/- cuff-injured (c and f) vessels. Neointima within the internal elastic lamina (arrows) is visible