膜蛋白的岩藻糖基化修饰对卵巢癌恶性生物学行为的影响.doc

中华医学科技奖形式审查结果公布 年份 2018 推荐奖种 医学科学技术奖 项目名称 膜蛋白的岩藻糖基化修饰对卵巢癌恶性生物学行为的影响及临床意义 推荐单位 推荐单位：中国医科大学 推荐意见： 我单位认真审阅该项目推荐书及附件材料，确认材料真实有效，相关项目符合填写规范和要求。该课题在国内首次完成卵巢癌早期诊断及生物学治疗的基础研究，课题立论依据充分准确，具有重要的科学指导意义和理论研究价值。该课题在多项国家自然科学基金的资助下，利用细胞体内、外实验、结合卵巢癌临床病人资料进行研究。证明Lewis y作为一种含双岩藻糖基的寡糖链，是细胞多种膜蛋白（包括EGFR、HE4、TGF-beta、整合素、CD44、CD147、ANXA2等）结构上的一部分，其表达量随卵巢癌细胞及组织恶性程度的增强而增加，其过表达能异常激活受体下游的信号通路（PI3K/Akt、Ras/ERK等），调控包括核内转录因子在内的等多种细胞因子的表达，形成正反馈环路进一步促进Lewis y的高表达，进而促进肿瘤细胞的恶性生物学行为，还最终促进卵巢癌的发生、发展。研究成果为判断卵巢癌耐药、预后及卵巢癌的生物学治疗提供理论依据。上述系列研究瞄准国际前沿，具有科学性、实用性强等特点。项目相关研究结果已在国内外专业杂志上发表，20篇代表性论文累计影响因子值57.517，SCI他引总次数达137次，文献他引总次数达260次。对照中华医学科技奖授奖条件，推荐该项目申报2018年度中华医学科技奖医学科学技术奖。 项目简介 卵巢癌的病死率居妇科恶性肿瘤之首，其主要原因是缺乏有效的早期诊断和耐药复发等。糖蛋白是细胞膜的主要成分，具有重要的生物学功能。岩藻糖是末端糖，是糖链的重要组成部分，其中Lewis y是一种含有双岩藻糖基的寡糖链，80%以上的卵巢癌组织中有其高表达，且表达增高的患者预后不良。由于糖链抗原位于细胞表面，其在生物检测和生物治疗方面有着广阔的应用远景。为此，课题组利用细胞体内、外实验等方法，并结合大量卵巢癌临床病人资料，在13项国家自然科学基金（8项结题、5项在研）等45项基金课题资助下，以阐明膜蛋白的岩藻糖基化修饰对卵巢癌恶性生物学行为的影响、机制及其临床检测意义，指导免疫治疗为工作重点，开展了一系列研究，该项目相关研究结果已经在国内外专业杂志上发表，20篇代表性论文累计影响因子值57.517，SCI他引总次数达137次，文献他引总次数达260次。课题组研究成果在国际上首次建立了抗fucosy1asialo GM1单克隆抗体；克隆小鼠α1,2-岩藻糖转移酶基因MFUT-I、MFUT-II（首次）及MFUT-III并研究基因产物的调控规律；首次证明卵巢癌细胞中Lewis y抗原增加，影响其他糖脂糖链减少，证明Lewis y在评估患者预后等方面优于Lewis(x)及Sialyl Lex；首次证明Lewis y是细胞多种膜蛋白（EGFR、整合素、TGF-βR、IGFR-1、CD44、CD147、HE4、ANXA2、ANXA4、MUC1等）结构上的一部分，其表达量随卵巢癌细胞及组织恶性程度的增强而增加，是化疗耐药的独立危险因子，其过表达能促进细胞泛素化水平和糜蛋白酶体活性，异常激活受体下游众多信号转导通路（PI3K/Akt、Ras/ERK、p38MAPK、FAK、Smad、β-catenin、NF-KB p50等），进而抑制细胞周期蛋白p27表达，增强细胞粘附性，介导细胞粘附耐药，调控细胞因子E2F3、E2F2、p-gp、VEGF、Bcl-2、Bcl-XL、自噬因子Beclin 1、LC3II及免疫抑制因子TGF-β1、PGE2、IL-6等表达，影响细胞增殖、凋亡、耐药、自噬、EMT、免疫逃逸等生物学行为；首次证明α1,2-FT启动子区域内存在AP-1反应元件，TGF-β1通过MAPK信号通路激活c-Fos、c-Jun表达，促进α1,2-FT转录，增加Lewis y抗原的表达，进而形成了“Lewis y/膜蛋白/信号通路/细胞因子/转录因子/Lewis y”正反馈环路最终促进卵巢癌的发生、发展。研究成果已居国内领先、且部分内容已达国际先进水平，为建立新型的卵巢癌早期诊断及预后的判定指标、针对抗Lewis y与HE4-ANXA2结合点的靶向药物的开发提供依据，科技成果转化合成HE4-ANXA2单克隆抗体，最终提高患者的五年生存率。 知识产权证明目录 序号 类别 国别 授权号 授权 时间 知识产权具体名称 发明人 无 代表性论文目录 序号 论文名称 刊名 年,卷(期)及页码 影响 因子 通讯作者（含共同） SCI 他引次数 他引总次数