特发性肺间质纤维化IPF治疗新药-尼达尼布.ppt

特发性肺间质纤维化（IPF）治疗新药-尼达尼布 解放军第210医院呼吸内科 张齐武 尼达尼布简介 尼达尼布（Nintedanib，商品名：维加特）是德国柏林格殷格翰公司研发的一种口服三联血管激酶抑制剂，主要用于特发性肺间质纤维化（IPF）的治疗。于2014年10月15日获FDA批准在美国上市。 尼达尼布是一种酪氨酸激酶抑制剂，主要作用靶点为：血管内皮生长因子(VEGF)、 血小板衍生生长因子 (PDGF) 和成纤维细胞生长因子(FGF)。尼达尼布与其细胞内受体的ATP结合位点作用，阻断下游信号通路的传导。 尼达尼布化学结构 尼达尼布体外酪氨酸激酶抑制实验 尼达尼布的体外酪氨酸激酶抑制实验表明: 在一定药理学浓度范围内, 尼达尼布对不同类型的酪氨酸激酶具有明显的选择性。 Roth GJ. J Med Chem. 2015; 58(3): 1053-63. 尼达尼布在IPF中的作用机制 EMT：上皮间充质转化；FMT：成纤维细胞向肌成纤维细胞转化 Hilberg F, et al. Cancer Res 2008;68:4774–4782; Wollin L, et al. J Pharmacol Exp Ther 2014;349:209–220. 尼达尼布用于IPF的主要临床试验 TOMORROW研究 INPULSIS®-1研究 INPULSIS®-2研究 真实世界研究 TOMORROW研究 II期临床试验。持续52周的随机、双盲、安慰剂对照试验研究合适的药物剂量。其研究设计如下： 50 mg qd: 50 mg一次, 每日一次 。50 mg bid: 50 mg一次，每日两次。100 mg bid: 100 mg一次，每日两次。 150 mg bid: 150 mg一次，每日两次。n=随机患者例数 TOMORROW: FVC下降(主要终点) 尼达尼布150 mg bid与安慰剂的差异: p=0.064 vs 安慰剂 (预设的主要多重校正分析[闭合检验]);p=0.014 vs 安慰剂(预设的分级检验) 结论：尼达尼布150mg，bid可以阻止IPF患者FVC下降 TOMORROW: 急性加重(次要终点) *p=0.02 vs 安慰剂 结论：尼达尼布150mg，bid可以减少IPF患者 急性加重次数 INPULSIS研究 2项尼达尼布用于IPF患者的III期临床研究。3:2随机分配患者到尼达尼布组和安慰剂组。 出现不良事件允许中断给药和/或降低剂量至100 mg bid， 要求提前终止试验用药的患者按预定计划参加所有访视。研究设计如下： 主要纳入标准 年龄≥40岁 随机前5年内被诊断为IPF 筛选距接受胸部HRCT检查时间少于12个月 由阅片中心专家（一位放射科专家和一位病理科专家）评估HRCT和肺手术活检病理形态（如可获得）符合IPF的诊断 FVC ≥50%预测值 DLCO 30-79%预测值 FEV1 / FVC ≥ 0.7 基于HRCT的入组标准 入组INPULSIS试验的患者须满足标准A+B+C; 或 A+C; 或B+C 终点 基线特征(1) 基线特征(2) INPULSIS-1： 尼达尼布组n=298和安慰剂组n=202; INPULSIS-2： 尼达尼布组n=326和安慰剂组n=217 INPULSIS-1有效性主要终点 随机系数回归模型：以性别、年龄、身高作为协变量 缺失数据未进行估算插补 结论：尼达尼布可以减少IPF患者FVC年下降 INPULSIS-2有效性主要终点 随机系数回归模型：以性别、年龄、身高作为协变量 缺失数据未进行估算插补 结论：尼达尼布可以减少IPF患者FVC年下降 INPULSIS-1中至首次急性加重的时间（研究者报告） 结论：尼达尼布不能阻止IPF患者急性加重 INPULSIS-2中首次急性加重的时间（研究者报告） 结论：尼达尼布减少IPF患者急性加重（62%） 汇总数据中至首次急性加重的时间（研究者报告） 结论：尼达尼布减少IPF患者急性加重（36%） 真实世界研究：尼达尼布治疗后更多患者FVC稳定或改善 *稳定定义为治疗开始12个月后FVC变化5%预测值 Toellner H, et al. Clinical Translational Medicine. 2017; 6(1): 41. 结论：接受尼达尼布治疗6或12个月后，FVC稳定或改善的 患者数量显著增加，FVC下降5%的患者数量减少 尼达尼布最常见的不良事件* 数据包含首次给药后至最后一次给药后28天内所观察到的不良事件 *在任意治疗组中发生率大于10%. †指MedDRA术语“ IPF”，包括疾病的恶化和IPF的急性加重 尼达尼布获优先审查权并相继在多国获批 20