基于CAR-T细胞的联合治疗策略在实体瘤中的研究新进展-实用肿瘤杂志.PDFVIP

·３０４· ＪｏｕｒｎａｌｏｆＰｒａｃｔｉｃａｌＯｎｃｏｌｏｇｙＶｏｌ．３３　Ｎｏ．４２０１８　ｗｗｗ．ｓｙｚｌｚｚ．ｃｏｍ ·肿瘤免疫及靶向治疗 · 基于ＣＡＲＴ细胞的联合治疗策略 在实体瘤中的研究新进展 １，２ ２ １，２ １，２ 张志伟 ，何江川 ，金华君 ，钱其军 （１．第二军医大学第三附属医院，东方肝胆外科医院生物治疗科，上海２０１８０５； ２．上海细胞治疗研究院，上海２０１８０５） 摘要： 嵌合抗原受体（ｃｈｉｍｅｒｉｃａｎｔｉｇｅｎｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＣＡＲ）Ｔ细胞疗法在血液肿瘤治疗中取得突破，先后成为Ｂ细 胞白血病和淋巴瘤的治疗新方法。然而ＣＡＲＴ细胞治疗在实体瘤中的疗效却迟迟未见较大进展，单一的ＣＡＲＴ 细胞治疗实体瘤进入瓶颈期，联合治疗或者复合免疫治疗新策略成为研究新热点。ＣＡＲＴ细胞疗法联合免疫检查 点抑制剂或免疫调节剂，从不同角度提高抗肿瘤免疫力，可以起到协同增效作用；放疗或化疗重塑免疫微环境，能 够增强ＣＡＲＴ细胞的抗肿瘤作用，联合治疗获得更好的疗效。本文汇总以ＣＡＲＴ细胞治疗为基础的联合治疗新 进展，以期推动ＣＡＲＴ细胞治疗在实体瘤转化应用研究中的发展。 关键词： 肿瘤／治疗；受体，抗原，Ｔ细胞；免疫疗法；药物疗法，联合 中图分类号：Ｒ７３；Ｒ７３０．５　　文献标志码：Ａ　　文章编号：１００１１６９２（２０１８）０４０３０４０５ 　　肿瘤免疫治疗从免疫检查点抑制剂开始发生质 ＣＡＲＴ细胞治疗疗效的进一步提高带来新希望，成 的飞跃，伴随细胞毒Ｔ淋巴细胞相关抗原４（ｃｙｔｏｔｏｘ 为ＣＡＲＴ细胞治疗临床转化应用研究的一大方向。 ｉｃＴｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅａｓｓｏｃｉａｔｅｄａｎｔｉｇｅｎ４，ＣＴＬＡ４）抗体、 本文以ＣＡＲＴ细胞治疗为切入点，着重介绍基于 程序性死亡蛋白１（ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄｄｅａｔｈｐｒｏｔｅｉｎ１，ＰＤ ＣＡＲＴ细胞的联合治疗策略在实体瘤基础和临床 １）抗体和程序性死亡配体 １（ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄｄｅａｔｈｌｉｇ 研究中的新进展。 ａｎｄ１，ＰＤＬ１）抗体的相继上市，被批准用于治疗黑 １　ＣＡＲＴ细胞治疗方法简介 ［１３］ 色素瘤、非小细胞肺癌和肾癌等 。更令人振奋的 ＣＡＲ是一种表达于Ｔ细胞的融合蛋白，主要由 是嵌合抗原受体（ｃｈｉｍｅｒｉｃａｎｔｉｇｅｎｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＣＡＲ）Ｔ ３个部分组成：胞外抗原结合区、跨膜区和细胞内信 ［４６］ ［７］ 细胞治疗血液肿瘤的成功 。ＣＡＲＴ细胞治疗分 号区 。胞外抗原结合区为单链抗体可变识别片 化抗原１９（ｃｌｕｓｔｅｒｏｆｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ１９，ＣＤ１９）阳性的 段，具有抗原特异性，决定ＣＡＲＴ细胞攻击的靶标； Ｂ细胞白血病和淋巴瘤总缓解率 ＞８０％，再次掀起 跨膜区连接胞外区和胞内区，决定ＣＡＲ和信号传递 肿瘤免疫治疗研究的热潮。然而，ＣＡＲＴ治疗实体 的稳定性；细胞内信号区是信号传递区，可传递 Ｔ 瘤总疗效偏低，至今未见较大突破。 细胞活化的第一信号和第二信号，决定 Ｔ细胞增 归结ＣＡＲＴ细胞治疗实体瘤失败的原因，主要 ［８］ 殖、活化和杀伤等功能的强度 。 与肿瘤高度异质性和复杂的肿瘤免疫抑制微环境密 ＣＡＲ分子依据胞内信号区的改进已经发展４ 切相关。如何突破实体瘤的治