研究成果-东京医科齿科大学.PDF

解禁日時：2019 年3 月19 日（火）午前9 時（日本時間） プレス通知資料（研究成果） 報道関係各位 2019 年3 月18 日 国立大学法人 東京医科歯科大学 「 ヒトiPS細胞を用いた疾患モデルを開発し、難治性肝疾患の病態解明に成功 」 ― 先天性肝線維症の治療法開発へ期待 ― 【ポイント】  胎児期に始まる胆管形成の異常と進行性の肝線維化を生じる遺伝性の肝疾患である先天性肝線維 *1 症 は、しばしば小児期に肝移植を必要とする難治性の病気であり、新規治療法の開発にむけた病 態の解明が急務であった。  ヒトiPS 細胞から、この病気を再現して解析が可能な疾患モデルを世界で初めて開発し、胆管細胞が 産生するIL-8*2 が本疾患でみられる胆管の異常と進行性の肝線維化に重要な役割を果たすことを発 見し、先天性肝線維症を克服する治療の新規標的となりうることを発見した。  肝移植以外には治療法がない先天性肝線維症に対する新たな治療法の開発が進むと期待され、本 研究で用いたヒトiPS 細胞を利用した病態解析が、今後多くの難治性疾患について病態解明と創薬 が加速されることも期待される。 東京医科歯科大学大学院医歯学総合研究科 肝臓病態制御学講座の柿沼 晴 准教授と朝比奈 靖浩 教 授、同消化器病態学分野の渡辺 守 教授（副学長・理事）と角田 知之 大学院生らの研究グループは、東海 大学、済生会横浜市東部病院、東京大学、スタンフォード大学との共同研究で、ヒトiPS 細胞を用いて、遺伝性 の難治性肝疾患である先天性肝線維症を模倣するヒトiPS 疾患モデルを世界で初めて開発しました。本モデ ルでの解析により、この病気の原因となる詳細な分子機構を新たに発見しました。この研究は文部科学省 科 学研究費補助金の支援のもとでおこなわれたもので、その研究成果は、国際科学誌Journal of Hepatology （ジャーナル・オブ・ヘパトロジー）に、2019 年3 月19 日午前0 時（英国時間）にオンライン版で発表されます。 【研究の背景】 ヒトiPS 細胞は、再生医療の実現のみならず、多くの疾病の病態解析や治療法の開発の有用な手段としても 注目を集めています。遺伝性疾患である先天性肝線維症は、一般的に広く知られる「肝硬変」とは病気の状態 がかなり異なっており、さらに肝移植以外には治療法がないことから、病態の解明と新しい治療法の開発が求 められてきました。これまでは主に、マウスなど、この病気の動物モデルを用いた研究がなされていましたが、 動物モデルと実際の患者さんの病態には隔たりが大きいことが問題でした。また、本疾患の原因となる遺伝子 の変異が多彩なため、患者さんの細胞を用いて研究すること自体も難しいといった課題がありました。 1 そこで、この病気の原因は、肝臓の胆管細胞にあることが想定されていましたので、研究グループが得意と するヒトiPS 細胞培養技術と遺伝子改変技術を用いて、ヒトiPS 細胞のゲノムに対して、先天性肝線維症の原 因とされるFibrocyｓtin (PKHD1 遺伝子) を欠損させ、そのiPS 細胞を胆管細胞へと誘導することによって、先 天性肝線維症の胆管細胞を模倣する疾患モデルを新たに開発できると考えました。そして、作成した疾患モデ ルを解析することにより、先天性肝線維症の病態解明と新しい治療法の開発につながる結果が得られると考 えました。 【研究成果の概要】 研究グループは、健常者由来ヒトiPS 細胞に対して、ゲノム編集技術を用いて、先天性肝線維症の原因とな るFibrocyｓtin (PKHD1 遺伝子) を欠損させ、先天性肝線維症の胆管細胞を模倣する疾患モデルを新たに開 発しました。この疾患モデル胆管細胞は、IL-8 を多量に産生していることを発見しました。さらに、分泌された IL-8 によって胆管細胞自体の細胞増殖が異常に促進されるとともに、肝臓で線維化を誘導するCTGF*3 の産 生が亢進することを明らかにしました（図）。これらの変化は、遺伝子の異常によって、胆管細胞に存在する一 次繊毛*4 が変質することで、細胞内MAP