课件：第章药效学.ppt

* * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * 竞争性拮抗药 * pA2：表示竞争性拮抗药的作用强度，其含义：当激动药与拮抗药合用时，若2倍浓度激动药所产生的效应恰好等于未加入拮抗药时激动药所引起的效应，则所加入的拮抗药的摩尔浓度的负对数值为pA2。 拮抗参数 * （２）非竞争性拮抗药 两种药物同用，不是作用于相同的受体， 非竞争性拮抗剂不与激动剂争夺同一位点，其与受体的结合相对不可逆，可引起构型改变，干扰激动剂与受体的结合。 但能改变激动剂的量效曲线，使量效曲线抑制，斜率降低，最大效应压低。 * 非竞争性拮抗药 * 变构学说和能动学说 变构学说：二态学说，即受体有两种构象，无活性的静息态（R）和有活性的活化态（R*） 激动剂：与R*结合产生效应； 拮抗剂：与R结合不产生效应； 部分激动剂：与R和R*均能结合； 能动学说：受体与药物结合不能直接产生效应，必须通过一系列能动过程，如受体的运动、偶联、传递和介导。 * 1、细胞膜受体 2、细胞浆受体 3、细胞核受体 位于细胞膜上 位于胞浆内 如甲状腺素受体； 如肾上腺素受体、胰岛素受体、阿片受体、 组胺受体、多巴胺受体等； 如肾上腺皮质激素受体、性激素受体； 位于靶细胞的细胞核内 五、受体类型 * 根据受体蛋白结构、信息转导过程、效应性质、受体位置特点 1、G-蛋白偶联受体 3、具有酪氨酸激酶活性的受体 2、含离子通道的受体 4、调节基因发达的受体 * G蛋白耦联受体（Receptor coupled to a G -protein ）: Adrenaline、5-HT、dopamine、ACh(M) 、opium、prostaglandin 。 受体的类型 *  G-蛋白： 是一类存在于细胞膜内侧的调节蛋白，由α、β、γ组成的三聚体 静息状态与GDP结合（βαγ-GDP） 受体+G-蛋白结合后分解α - GDP与βγ，在Mg2+——α-GTP、GDP—产生效应 α-GTP——GDP-αβγ。 Gs——激活cAMP; Gi——激活cGMP； G-蛋白还可激活GC、PLA2、PLC、调节钙、钾通道，介导多种效应。 * 配体门控离子通道受体（directly gate -controlled ionic channeled receptor）：N型ACH受体，GABA受体。 * （三）环磷鸟苷（cGMP） GTP GC cGMP PDE 5-GMP。作用与cAMP相反，使心脏抑制、血管舒张、肠腺分泌等，还可激活蛋白激酶G而引起各种效应。 *  酪氨酸激酶受体 胰岛素及一些生长因子的受体本身具有酪氨酸蛋白激酶的活性,称为酪氨酸激酶受体（tyrosine kinase receptor）,胞内有可被磷酸化的酪氨酸残基。受体与配体结合后，受体变构，酪氨酸磷酸化，激活酪氨酸蛋白激酶，引起一系列细胞内信息传递。 * 酪氨酸激酶受体：胰岛素样生长因子Insulin-like growth factor 、上皮生长因子Epithemic growth factor 、淋巴因子Lymphokines 。 * 调节基因发达的受体：Cortical hormone 、Thyroxine（甲状腺素） 、Sex hormone（性激素）。 * 其它酶类受体（Receptor coupled to enzyme） 鸟苷酸环化酶 （guanylatc cyclase） * 六、细胞内信号传导 　 药物与受体结合后，不能立即产生效应，需要细胞内的第二信使将获得的信息增强、分化、整合并传递给效应机制才能发挥其特定的生理功能或药理效应。 * 跨膜信息传递与细胞内信使 　 细胞外的信息分子特异地与细胞膜表面的受体结合，刺激细胞产生胞内调节信号，并传递到细胞特定的反应系统而产生应答，这一过程称为跨膜信息传递。 * 细胞内信号转导 配体 受体 信号转导 第一信使 第二信使 cAMP cGMP IP3 Ca2+ 第三信使 核区 * 第一信使：多肽类激素、神经递质、细胞因子等细胞外的信使物质。 第二信使：第一信使作用于靶细胞后在胞浆内产生的信息分子。有环核苷酸类(cAMP、cGMP)、细胞膜肌醇磷脂代谢产物(IP3、DG)以及Ca2+。 第三信使：在细胞核内外之间传递信息的物质，如转化因子、生长因子。参与基因调控，细胞增殖和分化以及肿瘤的形成等过程。  * * 环磷腺苷-蛋白激酶A（cAMP-PKA）系统 * Ca2+ /磷酸肌醇信号转导途径 IP3 三磷酸肌醇；DG 二酰甘油 * 受体增敏 长期使用拮抗剂----突然停药—敏感性增高 心得安； ——