课件：第十一章表观遗传学.ppt

例：动脉粥样硬化 是一种局灶性增生性疾病，存在表遗传因素，平滑肌细胞增值可使血管变窄。 曾观察到年龄相关的基因（ERα）启动子区甲基化。 异常甲基化的细胞可使组织或器官呈现表观遗传上的异质性和镶嵌性。 这种年龄相关的表遗传镶嵌性可能是血管上皮细胞、平滑肌细胞局灶性病变的重要病因。 胰岛素抵抗性糖尿病：胰岛素受体信号传导相关系列基因的表观遗传异常。 表观遗传分析在医学中的潜在应用 表观基因组在发育、生长和衰老过程中存在一个动态变化过程，体细胞的表观基因组存在重新编程的可能性，这有助于将表观遗传分析应用于诊断、风险评估和治疗。 需要解决的问题： （1）确定表观遗传修饰与特定生理和病理指标的关系（抑癌基因启动子区甲基化）； （2）技术分析的可行性； （3）确定表观遗传修饰——病理指标——个体临床表现之间的关系 亚硫酸氢盐选择性地使胞嘧啶脱氨，但不作用于5-mC DNA 经亚硫酸氢盐处理后， 甲基化的胞嘧啶不变，未甲基化的胞嘧啶转变为尿嘧啶 亚硫酸氢盐处理后DNA作为模板，加入甲基化特异性的引物（primerⅠ）或非甲基化的引物（primerⅡ），进行特异性的扩增 甲基特异性的PCR 扩增（MS-PCR）: 七、表观遗传的生物学意义 Jirtle和Waterland的实验（2003）：Agouti小鼠实验 Agouti（A）基因编码一种信号分子，合成黄色素。在鼠发育过程中一般短暂表达，鼠毛一段呈现黄色，使野生型Agouti鼠呈棕褐色。 在A基因上游插入一个IAP（intracisternal A particle，源自逆转座子LTR序列),使A基因受IAP中的启动子调控而持续表达，毛色呈黄色。插入了IAP的“A”基因称“AVY”(Agouti viable yellow gene allele) IAP启动子CpG岛的甲基化又会使有些细胞中的AVY 表达受抑。 胚胎发育早期的表观遗传差异可使近交系同窝AVY基因型仔鼠中出现不同的表型：黄色皮毛 → 杂以大小不同的棕褐色斑块。 Agouti小鼠实验 隐性纯合型 a/a 母鼠孕 AVY/a 杂合型仔鼠。 孕鼠分为两组： （1）仅喂食标准饲料 （2）标准饲料 ＋ 富含甲基的食物 结果： 第一组鼠孕产的仔鼠大多数为黄色，并对肥胖、糖尿病和肿瘤易感 第二组鼠孕产的仔鼠在身体的不同部位出现变化的棕色斑块，甚出现以棕褐色为主要毛色的仔鼠。 With no more than a change in diet. Laboratory agouti mice (left) were prompted to give birth to young ( right) that differed markedly in appearance and disease susceptibility. 喂食富含甲基的饲料对孕鼠产仔表型的影响 分析显示： 富含甲基饲料的孕鼠所产仔鼠IAP启动子区CpG岛的甲基化水平高于对照组。 转录调控区高甲基化使原呈异位表达的基因趋于沉默，毛色也趋于棕褐色。 结论： 营养等不致使DNA序列发生改变的环境因素变化，可以通过甲基化型而改变表遗传型，造成明显的表型效应。 理论意义 表观遗传修饰的环境因子敏感性可以解释基因结构一致的个体在不同环境中可以产生明显的表型差异。 细胞基因组可转座因子插入位点的异常甲基化会引起小鼠在细胞水平上的表观遗传镶嵌性，扩大了表型变化的范围。 每一个哺乳动物个体都能成为表观遗传镶嵌性，因此更容易在保持基因组稳定的前提下，提高机体对环境的适应能力。 表观遗传学发展而产生的一些概念 表观遗传：通过有丝分裂和减数分裂来传递非DNA序列信息的现象。 表观遗传修饰：不改变DNA序列而改变基因表达的碱基修饰或染色质重塑。 表观遗传突变：发育的重新编程过程中造成的特定基因表观遗传修饰的异常。 表观遗传病：由表观遗传修饰异常而导致的疾病。 表观等位基因：一个基因座（位点）上的特定的表遗传修饰。不同的表遗传修饰构成不同的表观等位基因。 表观基因组：基因组的全部表观遗传修饰标记。 表观基因组学：在基因组的背景下研究表遗传修饰与表型的关系。 表观基因治疗：以表观遗传修饰为靶点的基因治疗。 了解： 表观遗传的生物学意义。 掌握 表观遗传概念，表观遗传修饰机制，人类疾病中的表观遗传现象，肿瘤发生中的表遗传修饰。 熟悉 人类疾病中的基因印迹现象及其机制。 第十一章 几乎与第二种miRNA( let-7） 发现的同时, 通过不同的体系鉴定了small RNAs 和RNA干扰( RNA interference， RNAi)现象的存在。 RNAi 是一种进化上保守的序列特异性基因沉寂机制，通过导入双链RNA