细胞周期蛋白依赖性激酶CDK2及其抑制剂的研究进展【文献综述】.docVIP

毕业论文文献综述 生物工程 细胞周期蛋白依赖性激酶CDK2及其抑制剂的研究进展 摘要：本文详细介绍了细胞周期蛋白依赖性激酶CDK2及其抑制剂的研究进展及抑制研究方法，还概述了肿瘤发生的机理和现状，同时，对细胞周期蛋白依赖性激酶CDK2抑制剂前景进行了展望。 关键词：CDK2:抑制剂：构效关系 0前言 美国和英国的3位科学家利兰·哈特韦尔、提莫西·亨特和保罗·纳斯，在2001年了发现细胞周期蛋白依赖性激酶和细胞周期蛋白(cyclins)及其作用，CDKs为催化亚单位，是一类丝氨酸(Ser)／苏氨酸(Thr)激酶，作为细胞内重要的信号传导分子，通过参与细胞周期的不同时期，促使细胞进行有序的生长、增殖、休眠或进入凋亡[1-3]。CDKs与其他激酶不同，具有其独特性，必须和它们配对的cyclins构成二聚体复合物而起催化调节作用。细胞周期过程中，cyclins周期性连续的表达或降解，并分别连接到由它们瞬间活化的CDKs上，推动细胞跨越细胞周期各时相转换的限制点或检验点细胞周期使细胞完成由G1-S-G2-M各期的转换过程，在细胞分裂增殖的调控中处于核心地位。细胞周期蛋白依赖性激酶（CDKs），细胞周期蛋白以及它们的抑制剂之间的相互作用被视为很具有发展前景的攻克肿瘤治疗的抗肿瘤剂[4-6]。蛋白依赖性激酶CDK2是调节细胞周期有序进行的重要蛋白，它是CDKs家族中的重要成员，它直接参与细胞周期G1／S限制点、S期DNA复制和中心体复制的调节，它的活性和功能的调节是细胞周期运转中的关键环节之一，与细胞癌变有着十分密切的关系。 1.肿瘤的成因和现状 肿瘤是目前世界上引起人类死亡最重要病因之一，严重威胁人类健康的一种常见病，从生物学角度来看,肿瘤表现为细胞增殖过度、分化受阻和凋亡障碍、细胞周期失调、信号传导途径异常,是一类渐进性细胞周期调控机制破坏的疾病,因此，对细胞周期调控机制和肿瘤细胞周期调控改变的重大发现,对认识肿瘤发生和演进,以及临床诊断与治疗有十分重要的意义。进三十年来，肿瘤发病率和死亡率一直呈上升趋势。预计到2020年，全世界每年新发病例多达1500万例，我国在21世纪每年死于癌症的人数达150万。于是，对肿瘤的研究日渐成为热点。许多癌基因、抑癌基因直接参与细胞周期的调控或者本身就是细胞周期调控的主要因子,它们在致瘤因素作用下可发生突变、缺失、异位、扩增等变化,导致细胞周期失控。因此，肿瘤可以说是一类细胞周期性疾病。基于细胞周期蛋白激酶（cyclin-ependent kinase，CDKs)在调节肿瘤细胞的增殖与死亡中所起的关键作用,CDKs抑制剂的研究是目前抗肿瘤药物研究与开发的热点之一。 CDKs调节细胞周期的机理及抗肿瘤 2.1 细胞周期调控 细胞周期（cell cycle)是指细胞从第一次分裂结束产生新细胞到第二次分裂结束所经历的全过程，包括四个阶段：G1期、S期、G2期和M期，其有序进行受到严密的调节和控制。细胞周期的调控主要依赖于由各种细胞周期蛋白(cyclin)和相应的细胞周期蛋白依赖性激酶(cyclin-dependent-kinase, CDK)组成的蛋白激酶复合物来完成，CDK2可分别与cyclinE和cyclinA结合,可分别在G1/S期和S期发挥作用[7-8]。CDK2与cyclinE结合,使细胞由G1期进入S期,当细胞进入S期后,CDK2 转而与cyclinA结合,调控S期并推进细胞由S期越过限制点进入G2期。CDK4与cyclinD结合使底物磷酸化,控制G1期的进行[9]。 图1.细胞周期 图2.CDKs，cyclins及其功能之间的关系 2.2 CDKS调控肿瘤 目已经发现有13中CDKs蛋白激酶亚型，大多数与癌症、神经系统疾病、病毒感染等疾病有关。胡逸林和张端莲[10]等人研究发现CDK2蛋白在胆管细胞癌中的表达比照常组的高出很多，并且他们认为，CDK2在肿瘤的发生、发展过程中发挥了细胞周期正性调节因子的作用，促进了肿瘤细胞的增殖。武汉大学的刘平和汤显斌[11]等人经研究发现增生期血管瘤内皮细胞核或胞质内CDK2表达强，其抑制因子，P57kip2表达弱，而正常皮肤组织血管内皮细胞胞核或胞质内CDK2表达极弱或无表达P57kip2表达强。他们认为两种调节因子在血管瘤的增生期和退化期的表达成负相关变化，CDKs的抑制因子显著的抑制了CDK的表达，抑制了肿瘤的发生。同时，李丽、齐凤英和王辉[12]等人在食管上皮癌变过程中，张素丽、郑红兵等[13]人在子宫肌瘤中，张胜名，李奇志[14]等人在非小细胞肺癌中也发现了相似的结论。 3.细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂 CDKs 抑制剂主要有两种,一种是生物抑制剂,另一种是CDKs 化学抑制剂。生物抑制剂均为低分子量蛋白质,由不同结构基因所表达。目