β内酰胺类抗生素-学生用.pptVIP

学 习 要 点 ?-内酰胺类抗生素（?-lactam antibiotics）是指化学结构中具有?-内酰胺环的一大类抗生素，包括青霉素类、头孢菌素类、非典型?-内酰胺类抗生素、?-内酰胺酶抑制剂及其复方制剂等。多数?-内酰胺类抗生素为繁殖期杀菌药，具有相似的抗菌机制，通过抑制细菌细胞壁粘肽的合成，致细菌细胞壁缺损，而发挥抗菌作用。细菌通过产生?-内酰胺酶等途径对此类抗生素可产生耐药性。?-内酰胺酶抑制药则可抑制此酶活性，与同类的其他药物合用对产酶的耐药菌株有效。本类抗生素适应证广、抗菌活性强、毒性低、品种较多等优点，是临床上最常用的抗生素之一。 抗菌作用机制 ?-内酰胺类抗生素的抗菌作用机制主要是作用于细菌的青霉素结合蛋白（penicillin binding proteins，PBPS），通过抑制细菌细胞壁粘肽合成酶的活性，阻碍细菌细胞壁粘肽的合成，导致细菌细胞壁缺损，外环境水分渗入菌体，菌体膨胀裂解，触发细菌自溶酶活性，而致细菌死亡。 抗菌作用机制 PBPS是存在于细菌胞浆膜上的蛋白，不同细菌胞浆膜上的PBPS的数量、分子量不尽相同，与抗生素的亲和力不同，因此本类抗生素对不同种类细菌的抗菌作用强度亦不同。哺乳动物无细胞壁，不受?-内酰胺类抗生素的影响，故本类药物对细菌的选择性极高，对宿主的毒性较小。 细菌细胞壁结构 所有的细菌都具有环绕着细胞膜的细胞壁。 细胞壁的主要功能是：保持细胞形态，以及保护细胞免受由于环境渗透压变化造成的细胞溶解。传统地可以把细菌分为革兰阳性菌、革兰阴性菌和耐酸菌三种。 在这三种细菌的细胞壁中都具有肽聚糖组分，其由N-乙酰胞壁酸（N-acetylmuramic acid，NAM））和N-葡萄糖胺（N-acetylglucosamine，NAG）构成。NAM 和NAG紧密连接成线状，线与线之间通过连接在NAM 和NAG上的内肽桥的连接成片状，片与片的堆积成为细胞壁的肽聚糖。 细胞壁合成过程及抗生素作用点 胞浆内 ：粘肽前体，磷霉素与环丝氨酸 胞浆膜：粘肽合成，万古霉素与杆菌肽，PBPs 包浆外：粘肽交叉连接，青霉素与头孢菌素 革兰阳性菌肽聚糖细胞壁的形成 革兰阴性菌的细胞表面结构 革兰氏染色法 β-内酰胺类抗生素的作用机制 于1957年开始，人们阐明了粘肽的结构及其生物合成，并确定青霉素是抑制了粘肽生物合成的最后一步(转肽反应)。 各种青霉素类、头孢菌素类和非典型的β-内酰胺类抗生素都能抑制粘肽合成的转肽反应而使两条聚糖链不能连接成交链结构。 抗菌作用的影响因素 药物透过革兰氏阳性菌细胞壁或阴性菌脂蛋白外膜（第一道屏障）难易 对β-内酰胺酶（第二道屏障）的稳定性 对抗菌作用靶位PBPs的亲和性 青霉素及口服青霉素V对阳性菌易透过，阴性菌外膜不易透过，为窄谱抗菌药 氨苄，羧苄，若干头孢类对阴性菌适度透过，为广谱抗菌药 细菌对β-内酰胺类抗生素产生耐药性的作用机制 使本类抗生素失去抗菌活性的?-内酰胺酶； PBPS结构与功能改变或细菌PBPS合成增多，药物与PBPS的亲和力降低或结合减少； 药物外排增多，细菌通胞浆膜上存在的药物主动外排系统，主动将药物排出菌体外，表现出细菌的耐药性，一般地通过此途径形成的耐药性多为非特异性和多重耐药。 酶与抗生素结合，使本类抗生素不能到达作用靶点而耐药； 自溶酶缺乏，导致?-内酰胺类抗生素的杀菌作用下降或仅有抑制作用； 细菌细胞壁、或外膜通透性改变，药物不能或只有少量进入菌体内，在靶部位难以达到有效浓度； 细菌对β-内酰胺类抗生素产生耐药性的作用机制 青霉素类药物 天然青霉素-青霉素G 天然青霉素-青霉素G 体内过程 青霉素G不耐酸，口服易被胃酸及消化酶破坏，吸收少且不规则，不宜口服给药。肌内注射吸收快而完全，给药0.5h后即可达血药峰浓度。蛋白结合率为46%～58%，药物脂溶性低，主要分布于细胞外液；能广泛分布于各种关节腔、浆膜腔、间质液、淋巴液、中耳液等；房水和脑脊液中含量较低，但有炎症时药物渗入量增多，可达到有效药物浓度；唾液、乳汁、骨组织中浓度较低，胆汁中药物浓度较高为血药浓度的2～4倍。半衰期约为0.5～1.0h，但个体差异较大。青霉素G几乎全部以原形药经尿，约90%经肾小管分泌，10%经肾小球滤过。丙磺舒与青霉素G竞争肾小管分泌，可提高青霉素G的血药浓度，半衰期和作用时间延长。 作用与用途 抗菌作用与抗菌谱 杀菌药 G+球菌 溶血性链球菌、草绿色链球菌 肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌 G+杆菌 白喉棒状杆菌、炭疽芽孢杆菌 厌氧杆菌等 G