五元杂环并嘧啶类mTH1抑制剂的设计-中国药科大学学报！.PDF

学 报 ＪｏｕｒｎａｌｏｆＣｈｉｎａＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ　２０１８，４９（４）：４０７－４１２ ４０７ ·论　　文 · 五元杂环并嘧啶类ＭＴＨ１抑制剂的设计、合成及生物活性评价 １ １ ２ ２ ２ １ 王　蕾 ，马　俊 ，顾梦月 ，狄蓉蓉 ，刘　煜 ，赖宜生 　１ ２ （中国药科大学 新药研究中心；生命科学与技术学院，南京２１０００９） 摘　要　在ＭＴＨ１抑制剂ＴＨ２８７的基础上，采用闭环、骨架跃迁和生物电子等排等药物设计策略，结合计算机辅助药物设 计方法，设计并合成了１７个五元杂环并嘧啶类目标化合物（Ｉ ，ＩＩ ）。采用孔雀石绿显色法评价了目标化合物对ＭＴＨ１ １～１０ １～７ 酶活性的影响，结果表明该类化合物具有良好的ＭＴＨ１抑制活性，其中７个化合物的（Ｉ，Ｉ，Ｉ ）ＩＣ低于１ ｍｏｌ／Ｌ，可以 ３ ４ ７～９ ５０ μ 作为新型ＭＴＨ１抑制剂开展进一步的研究。 关键词　五元杂环并嘧啶类；ＤＮＡ氧化损伤；ＤＮＡ修复；ＭＴＨ１抑制剂；合成；抗肿瘤；生物活性评价 中图分类号　Ｒ９１４；Ｒ９６５　　文献标志码　Ａ　　文章编号　１０００－５０４８（２０１８）０４－０４０７－０６ ｄｏｉ：１０．１１６６５／ｊ．ｉｓｓｎ．１０００－５０４８ 引用本文　王蕾，马俊，顾梦月，等五元杂环并嘧啶类ＭＴＨ１抑制剂的设计、合成及生物活性评价［Ｊ］．中国药科大学学报，２０１８，４９（４）： ４０７－４１２ Ｃｉｔｅｔｈｉｓａｒｔｉｃｌｅａｓ：ＷＡＮＧＬｅｉ，ＭＡＪｕｎ，ＧＵＭｅｎｇｙｕｅ，ｅｔａｌＤｅｓｉｇｎ，ｓｙｎｔｈｅｓｉｓａｎｄｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｅｖａｌｕａｔｉｏｎｏｆｆｉｖｅｍｅｍｂｅｒｅｄｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｏｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅｓａｓ ＭＴＨ１ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ［Ｊ］．ＪＣｈｉｎａＰｈａｒｍＵｎｉｖ，２０１８，４９（４）：４０７－４１２ Ｄｅｓｉｇｎ牞ｓｙｎｔｈｅｓｉｓａｎｄｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｅｖａｌｕａｔｉｏｎｏｆｆｉｖｅｍｅｍｂｅｒｅｄｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｏｐｙｒｉ ｍｉｄｉｎｅｓａｓＭＴＨ１ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ １ １ ２ ２ ２ １ ＷＡＮＧＬｅｉ牞ＭＡＪｕｎ牞ＧＵＭｅｎｇｙｕｅ牞ＤＩＲｏｎｇｒｏｎｇ牞ＬＩＵＹｕ 牞ＬＡＩＹｉｓｈｅｎｇ １ ２ ＣｅｎｔｅｒｏｆＤｒｕｇＤｉｓｃｏｖｅｒｙ牷ＳｃｈｏｏｌｏｆＬｉｆｅＳｃｉｅｎｃｅａｎｄＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙ牞ＣｈｉｎａＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ牞Ｎａｎｊｉｎｇ２１０００９牞Ｃｈｉｎａ Ａｂｓｔｒａｃｔ　ＢａｓｅｄｏｎｔｈｅｒｅｐｏｒｔｅｄｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓＴＨ２８７牞１７ｆｉｖｅｍｅｍｂｅｒｅｄｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｏｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓｗｅｒｅ ｄｅｓｉｇｎｅｄａｎｄｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｄｂｙｃｙｃｌｉｚａｔｉｏｎ牞ｓｃａｆｆｏｌｄｈｏｐｐｉｎｇ牞ｂｉｏｉｓｏｓｔｅｒｉｓｍａｎｄｍｏｌｅｃｕｌａｒｄｏｃｋｉｎｇｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙＴｈｅ ｂｉｏａｓｓａｙｓｄｅｔｅｒｍｉｎｅｄｂｙｍａｌａｃｈｉｔｅｇｒｅｅｎｍｅｔｈｏｄｄｅｍｏｎｓｔｒａｔｅｄｔｈａｔｔｈｅｔａｒｇｅｔｃｏｍｐｏｕｎｄｓｄｉｓｐｌａｙｅｄｇｏｏｄｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ ａｃｔｉｖｉｔｙａｇａｉｎｓｔＭＴＨ１Ａｍｏｎｇｔｈｅｍ牞ｔｈｅＩＣ ｖａｌｕｅｏｆ７ｃｏｍｐｏｕｎｄｓｗａｓｌｅｓｓｔｈａｎ１ ｍｏｌ／Ｌ牞ｓｕｇｇｅｓｔｉｎｇｔｈａｔｔｈｅｓｅ