关于SLC5A8基因和p53基因在结直肠癌组织中表达的临床研究-外科学专业论文.docxVIP

河北大学 学位论文独创性声明 本人郑重声明:所呈交的学位论文，是本人在导师指导下进行的研究工作及取得的 研究成果。尽我所知，除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其他人己 经发表或撰写的研究成果，也不包含为获得河北大学或其他教育机构的学位或证书所使 用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说 明并表示了致谢。 作者签名: 热闹了 日期:引J(t 年_b_Jj_l_一日 ... 学位论文使用授权声明 本人完全了解河北大学有关保留、使用学位论文的规定，即:学校有权保留并向国 家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借阅。学校可以公布 论文的全部或部分内容，可以采用影印、缩印或其他复制手段保存论文。 本学位论文属于 1、保密口，在 年一一一月一一日解密后适用本授权声明。 2 、不保密 。 (请在以上相应方格内打叫 ) 保护知识产权声明 本人为申请河北大学学位所提交的题目为钳制剔的制怖主明以中 缸 向l睐研T泛 的学位论文，是我个人在导师(督民小石)指导并与导师合作下取得的研究成果，研矿 J 叫7lJ 工作及取得的研究成果是在河北大学所提供的研究经费及导师的研究经费资助下完成 的。本人完全了解并严格遵守中华人民共和国为保护知识产权所制定的各项法律、行政 法规以及河北大学的相关规定。 本人声明如下:本论文的成果归河北大学所有，未经征得指导教师和河北大学的书 面同意和授权，本人保证不以任何形式公开和传播科研成果和科研工作内容。如果违反 本声明，本人愿意承担相应法律责任。 声明人: 我附 日期:与LL年一 月，日 作者签名: 五盛 日期:当LL年_j_fj工一日 导师签名: 多华1、7与 日期. v--e-t 主牛一 月止-日 「 →-一一一一一一一一一一一一 - _. ;.: 摘要 摘 要 背景 结直肠癌是人类消化道最常见的恶性肿瘤之一，它的发病率居于世界第 3 位，仅 次于肺癌和胃癌。目前在全球范围内，结直肠癌每年新增人数约 100 万，死亡人数约 50 万，约占所有癌症新发病例的 10%-15%。其早期症状不典型，约 50%的患者在就诊 时已经是晚期或已发生了转移。由于环境污染、遗传表达以及不良的生活习惯等多种因 素的影响，结直肠癌的发病率越来越高。现在人们认为结直肠癌的发生是由多基因、多 步骤参与的复杂过程，涉及到某些癌基因的激活和抑癌基因的失活。在正常情况下，结 直肠粘膜上皮细胞的增殖和凋亡之间保持着动态平衡，一旦打破该平衡，就会发生一系 列的病理改变。目前结直肠癌的诊断主要依靠内镜、病理、钡剂灌肠检查、超声、CT、 血清肿瘤标志物等方法。随着分子生物学的发展，人们对结直肠癌发病的机理有了更深 入的了解，很多研究者检测到结直肠癌组织中某些抑癌基因表达水平发生了变化，提示 其与结直肠癌的发生存在一定关系。溶质载体家族 5 成员 8（solute carrier family 5 member 8，SLC5A8）是近年发现的一个新的候选抑癌基因，P53 基因是目前研究的比 较深入和广泛的抑癌基因，它们与结直肠癌的发生、发展都存在一定关系。 SLC5A8 基因是 2002 年 Rodriguez 等发现，并且从人肾 cDNA 文库中克隆鉴定的编 码 610 个氨基酸蛋白的序列，认为是 SLC5 家族的第 8 个成员，被命名为 SLC5A8。 SLC5A8 基因位于人类染色体的 12q13-23，编码蛋白属于钠离子/葡萄糖共转运蛋白家 族成员，是钠离子耦联的转运短链脂肪酸、乳酸、烟酸和碘化物的载体。SLC5A8 编码 蛋白在肠道中分布于末端回肠和整段大肠的刷状缘膜，并在末端结肠和直肠高表达。 SLC5A8 基因在人类的许多肿瘤中如甲状腺癌、食管癌、胃癌、肺癌、脑胶质瘤等中表 达降低或缺失，目前，国内外学者研究认为 SLC5A8 基因表达下降的机制主要是 SLC5A8 基因外显子 1 的 GPG 岛的甲基化及组蛋白去乙酰化。SLC5A8 表达的转运体的所有底 物中，丁酸、丙酸和丙酮酸的功能是作为组蛋白脱乙酰基酶抑制剂，它们可以介导多种 肿瘤细胞的凋亡，可能是其抑制肿瘤的机制。尤其是丁酸，它是细菌的发酵产物，它可 以促进正常结肠上皮细胞的变异，通过上调促凋亡基因和下调抗增殖基因而导致细胞凋 亡。所以 SLC5A8 基因的失活可能成为结直肠癌发生的原因之一。 p53 基因在 1979 年由 Lane 等首次报道，是目前研究的比较深入的基因之一，它位 I II II 摘要 于人类 17 号染色体的短臂，包含有 11 个外显子和 10 个内含子，编码一个包含 393 个 氨基酸的蛋白质。对它的认识人们经历了肿瘤抗原、癌基因、抑癌基因三个阶段。p53 基因有野生型和突变型两种，野生