关于GABAB受体激活上调FMRP表达的研究-生物工程专业论文.docxVIP

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独创性声明 本人声明所呈交的学位论文是我个人在导师指导下进行的研究工作及取得的研 究成果。尽我所知,除文中已经标明引用的内容外,本论文不包含任何其他个人或 集体已经发表或撰写过的研究成果。对本文的研究做出贡献的个人和集体,均已在 文中以明确方式标明。本人完全意识到,本声明的法律结果由本人承担。 学位论文作者签名: 日期: 年 月 日 学位论文版权使用授权书 本学位论文作者完全了解学校有关保留、使用学位论文的规定,即:学校有权 保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版,允许论文被查阅和借阅。 本人授权华中科技大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检 索,可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存和汇编本学位论文。 本论文属于 保密□ ,在 年解密后适用本授权书。 不保密□。 (请在以上方框内打“√”) 学位论文作者签名: 指导教师签名: 日期: 年 月 日 日期: 年 月 日 华 华 中 科 技 大 学 硕 士 学 位 论 文 I I 摘 要 脆性 X 智力障碍蛋白(FMRP)是一种 RNA 结合蛋白,具有调节 RNA 转录并 进一步调节相关基因的表达的功能。FMRP 的表达失调是导致脆性 X 染色体综合症 (FXS)的主要原因,在脆性 X 染色体综合症患者身上表现为孤独症相关行为,社 交恐惧,癫痫症状,睡眠障碍,过度兴奋状态等。γ-氨基丁酸(GABA)是中枢神 经系统中的主要抑制型神经递质,其中的代谢型γ-氨基丁酸 B 型受体(GABABR) 被报道在多种神经疾病中具有重要作用,比如癫痫等。报道显示 GABAB 受体激动剂 巴氯芬(baclofen)能缓解 Fmr1 基因敲除小鼠中脆性 X 染色体综合症相关的表现缺 陷,比如降低听源性惊厥,正常化的树突棘密度,蛋白合成正常化,氨甲基磷酸受 体的内化等。但是 GABAB 受体和 FMRP 表达调控之间的信号通路并不明朗。本文旨 在展示在 GABAB 受体激活后引起 cAMP 应答原件结合蛋白(CREB)磷酸化后,进 一步上调 FMRP 蛋白表达,并且该信号通路是通过 GABAB 受体转激活类胰岛素生长 因子 1 受体(IGF1-R)实现的。此外,一种 GABAB 受体的正向变构调节剂 CGP7930, 能上调小脑颗粒神经元(CGNs)中的 FMRP 蛋白表达。综上所述,GABAB 受体在 FMRP 蛋白调控中具有一定作用,使 GABAB 受体可作为潜在的药物靶点在未来针对 脆性 X 染色体综合症药物开发中发挥重要作用。 关键词:脆性 X 智力障碍蛋白,γ-氨基丁酸 B 型受体,巴氯芬,cAMP 应答原件结 合蛋白,类胰岛素生长因子 1 受体 II II Abstract Fragile X mental retardation protein (FMRP) is a RNA-binding protein, able to regulate RNA transcription and relative gene expression in advance. The dysregulation of FMRP expression is the main reason account for Fragile X Syndrome, which appears on the FXS patients are autistic relative behaviors, social avoidance, seizure syndrome, sleep disorders, hyperactivity and etc. γ-amino butyric acid (GABA) is the main inhibitory neurotransmitter in the central nervous system, the metabotropic γ-amino butyric acid type B receptor (GABABR) is reported to play an important role in multiple neurologic diseases such as seizures. It is reported that agonist of GABABR, baclofen, could rescue FXS-relative phenotype deficits in Fmr1 knock out mice, such as reducing audiogenic seizure, normalized spine density, regular protein synthesis, internaliz

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