含黄素氧化酶3基因多态性对盐酸伊托必利药代动力学的影响-临床药理学专业论文.docxVIP

摘要目的：测定三种常见FM03突变等位基因在中国汉族健康人群 摘要 目的：测定三种常见FM03突变等位基因在中国汉族健康人群 中的发生频率，同时在健康男性体内研究FM03基因多态性对伊托必 利药代动力学的影响。 研究方法：采用聚合酶链式反应．限制性片断长度多态性 (PCR．RFLP)的方法对FM03 E158K、E308G和$147S进行基因型 分析。挑选出FM03 E158K、E308G和S147S均为野生型纯合子 (FM03*W／*W)个体6名、FM03 E158K、E308G连锁突变型纯合 子(FM03*L／*L夕个体6名、FM03$147S突变型纯合子个体 (肋3木．∥峪)6人共18人，进行临床试验。试验当日早上空腹口 服50mg伊托必利，分别于0、O．25、O．5、0．75、1、1．5、2、3、4、6、 8、10、12、14、24小时采5mL外周静脉血，采血后半小时内进行离 心和分离血浆，运用HPLC．MS法测定血浆中伊托必利及其代谢产物 浓度，分析比较不同基因型间伊托必利及其代谢产物各药代动力学参 数的差异。 结果：对274名健康志愿者进行了FM03$147S、E158K、E308G 基因分型，测得FM03 S147S基因频率为25．9％，E158K基因频率为 20．3％，FM03 E308G基因频率为20．1％。等位基因频率符合 Hardy—Weinberg平衡。E158K和E308G基因是连锁的。比较不同基 因型间各药代动力学参数，伊托必利和伊托必利N．oxide的Cmax、 AUC0．24h、AUCo．∞在组间存在差异且均具有统计学意义。FM03 FM03*S／*S和FM03*L／*L组伊托必利Cm缸分别是FM03*W／*W高 1．4倍和2．1倍(P(O．05)，伊托必利N．oxide Cm醒分别比FM03*W／*W 组低12．5％和34．1％(P(o．05)；FM03 W水S组和FM03’I吖乜组伊 托必利AUCo．24h分别比FM03*W／*W组高1．4倍和2．3倍(P(O．05)， 伊托必利N．oxide AUCo．24h分别比FM03木聊书∥组低22．6％和40．5％ (P(0．05)；FM03宰孵木形组口服清除率(CL／F)、血浆AUC比率 (A1％_2。)和尿液代谢率(M凡枷M氐m。)均显著高于FM03吲|I‘S和 FM03W忆组，具有统计学差别。FM03*S／*S组和FM03W木L组其 他药代动力学参数与FM03*W／*W组未见统计学差异(除FM03*S／*S Tmax外)。结论：FM03 Tmax外)。 结论：FM03 E158K、E308G和S147S均为中国人群中的常见突 变，E158K和E308G基因是连锁的，与韩国人群研究报道一致。FM03 $147S、E158K和E308G连锁基因多态性对伊托必利在健康者体内的 药代动力学均有着显著的影响。 关键词： FM03，伊托必利，基因多态性，血药浓度 ABSTRACTAIMS：To ABSTRACT AIMS：To investigate the allele frequences of FM03 E 1 5 8K、 E3 08G、S 1 47 S in Chinese healthy Han population．and then determine the influences of these FM03 polymorphisms on pharmacokinetics of itopride in Chinese healthy males． METHoDS：Polymerase chain reaction．restriction fragment 1ength polymorphism(PCR—RFLP)was employed in FM03 E 1 5 8K、E308G and S 1 47S genotype analysis．Eighteen healthy males were selected to participate in this study．Six were FM03 wild-type(FM03水彬宰形夕，Six were FM03 homozygotes E158KE308G mutants(FM03宰上／圪，)．the others were homozygotes S147S mutants(FM03卑s／★s)．Each was given a single oral dose of 5 0mg itopride after a overnight fast，the blood samples were drawn at 0、0．25、0．5、0．75、1、1．5、2、3、4、6、