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钙网蛋白抗肿瘤作用和临床应用 【摘要】钙网蛋白是多功能蛋白质，参与蛋白加工, 细胞内Ca2+稳态的调节，参与抗原递呈，抑制血管生成和 肿瘤细胞生长［2-3］。最近研究发现，CRT与肿瘤的发生， 诊断、预防与治疗密切相关。 【关键词】钙网蛋白CRT肿瘤预防 【中图分类号】R73【文献标识码】A【文章编号】 2095-6851 (2014) 04-0017-01 钙网蛋白(calreticulin, CRT)是一种分子量为46 kD的可溶性蛋白质，人类的CRT基因定位于第十九号染色 体的pl3. 2-pl3.3区段，免疫组化定位显示主要分布在细 胞的内质网腔及核被膜，其他的细胞区室、细胞表面及细 胞外环中也有少量分布［1］。钙网蛋白是多功能蛋白质，参 与蛋白加工，细胞内Ca2+稳态的调节，参与抗原递呈，抑 制血管生成和肿瘤细胞生长［2-3］ o最近研究发现，CRT与 肿瘤的发生，诊断、预防与治疗密切相关。 1 CRT的抗肿瘤作用 1. 1 CRT增强MHc-I类分子的表达和稳定性：肿瘤细胞 在转化形成肿瘤的过程中，机体免疫系统通过发动针对肿 瘤抗原的免疫应答以杀伤肿瘤细胞，阻止肿瘤的形成。大 量的研究表明，CD8+CTL淋巴细胞介导的细胞免疫在机体 排斥肿瘤方面起着重要作用，T淋巴细胞只能通过识别抗 原肽-MHC I分子复合体发挥细胞免疫作用。在内质网中，肿 瘤抗原分子被降解加工成8?12个氨基酸残基的短肽并被 装载在MHCI类分子的肽结合槽，然后一起被运送至细胞表 面供T细胞识别。因此，机体MHCI类分子以及其与抗原 肽的装载正常与否对阻止肿瘤的发生至关重要。CRT能维持 MHC I分子二聚体的稳定，在MHC I类分子与抗原肽的正确装 载及被运送至细胞表面有着重要作用°Gao等［4］发现，CRT 缺陷的细胞系（K42）其正确装载抗原肽的能力下降50%? 80%,并影响T细胞对2/3抗原肽的识别，而对该缺陷细 胞系转染CRT基因后能恢复正常。 1. 2 CRT抑制肿瘤血管的生成：CRT N端1?180个氨基 酸（血管抑制蛋白vasostatin）,被认为有很好的抑制 血管生成的作用°Pike等［5］从EB病毒中纯化出血管抑制 蛋白并证实其在体内特异地抑制内皮细胞的增殖而不抑制 其他细胞系，把血管抑制蛋白注入无胸腺小鼠，立即减少 其Burkitt瘤的生长。Yao等［6］研究发现，血管抑制蛋 白能特异地与整联蛋白结合而抑制内皮细胞与整联蛋白的 结合，阻止内皮细胞黏附于细胞外基质，由此减少成纤维 生长因子诱导的内皮细胞的生长，控制血管的生成°CRT通 过抑制肿瘤血管的生产而抑制肿瘤生长。 1.3 CRT诱导肿瘤细胞免疫原性凋亡：肿瘤的发生与凋 亡异常有关，CRT能通过多种途径调节凋亡而延缓或阻止 肿瘤的进展。当肿瘤发生时，机体发生一系列的变化，其中 细胞内质网中钙网蛋白向细胞基质移动，在粘附到细胞膜便 面。细胞膜表面的CRT可作为某些肿瘤细胞表面一种有效的 促吞噬信号，通过结合吞噬细胞表面的低密度脂蛋白-相关 蛋白受体(lowdensity lipoprotein-related protein, LRP) 使肿瘤细胞被吞噬，引起机体的抗肿瘤免疫反应。 2 CRT的临床应用 研究发现CRT在肿瘤组织中的表达高于正常组织，分别 在肝癌、胃癌和结肠腺癌、膀胱癌、前列腺癌、乳腺癌、神 经母细胞瘤等中发现CRT表达的显著增高［2-3］ o Chiqnard 等［7］应用蛋白质组学方法，比较分析了肝癌患者、肝癌 高危人群及正常人中蛋白质的表达差异，结果前者血液中 CRT及其裂解片段远高于后两者。Kageyama等［8］用窄ph 范围双向电泳，分析了各3例癌变和正常膀胱上皮其CRT 表达的差异，用Western技术监测22例癌性和10例非癌 性的手术切除样本以证实CRT的存在，结果均发现癌变组 织中CRT高于正常组织。许多文献报道了 CRT在肿瘤的基因 治疗中的应用。Liu［9］等用E7/CRT的融合基因疫苗，有研 究等用携带CRT/E7融合基因的腺病毒载体免疫小鼠，都发 现彻底清除了荷瘤小鼠携带的肿瘤细胞；并诱导了可以长期 存在的免疫记忆细胞，起到阻止肿瘤细胞生长，完全根除肿 瘤的作用。肺癌是最常见的恶性肿瘤之一，其病死率较高。 肺癌的早期诊断及治疗是提高患者治愈率和降低病死率的 关键。有研究表明在肺癌组织中及血清中有钙网蛋白表达， 其量的变化与肺癌分型、分级及预后有着密切关系。综上所 述，CRT为多种肿瘤的诊断、治疗及评估预后提供了新的靶 点。 参考文献 Johnson S et al. Trends Cell Biol, 2001, 11 (3) : 122- 129. Garg AD, Now is D, Golab J, et al.