第六章解热镇痛药和非甾体抗炎药(1).pptVIP

应用：得到的α，β-环氧酸酯在温和的条件下水解，可生成游离酸，但不稳定，受热即脱去CO2，转化成比原反应物多一个C的醛或酮。 （+）布洛芬 体内代谢 六、苯并噻嗪类 又称昔康类（Oxicams） 基本结构：1，2-苯并噻嗪 杂环或芳杂环 -CH3活性最强 吡罗昔康 (Piroxicam ) 舒多昔康 (Sudoxicam) 伊索昔康 （Isoxicam） 美洛昔康 （Meloxicam） 替诺昔康 （Tenoxicam） 酸性，芳杂环取代时酸性↑，﹥芳环取代 半衰期都比较长，吡罗昔康可达36~45h。 胃肠道刺激性较小,对COX-2的抑制作用比COX-1的作用强，有一定的选择性。 吡罗昔康 Piroxicam 2-甲基-4-羟基-N-(2-吡啶基)-2H-1,2-苯并噻嗪-3-甲酰胺1,1-二氧化物；炎痛喜康 4-Hydroxy-2-methyl-N-2-pyridinyl-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide-1,1- dioxide 合成 体内代谢 以上六类非甾体抗炎药的结构均显示酸性，因此也称为酸性非甾体抗炎药。 吡唑酮类：羟布宗 吲哚乙酸类：吲哚美辛 邻氨基苯甲酸类：甲芬那酸 1，2-苯并噻唑类：吡罗昔康 苯乙酸类：双氯芬酸钠 芳基丙酸类：布洛芬，萘普生 七、非甾体抗炎药的研究方向和进展 磷脂酶A2 环氧酶 脂加氧酶 膜磷脂 花生四烯酸 前列腺素内过氧化物 PG类 白三烯（LT） 致炎↑ 支气管收缩↑ 血栓素 甾体抗炎药 非甾体抗炎药 研究方向 双重抑制剂 选择性COX-2抑制剂 非甾体结构的磷脂酶A2抑制剂 COX-2抑制剂：塞来昔布 目前进展 COX-1和COX-2的结构 八、典型药物 吲哚美辛 布洛芬 双氯芬酸钠 吡罗昔康 吲哚美辛 lndomethacin 2-甲基-1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-1H-吲哚-3-乙酸； 1-(4-Chlorobenzoyl) -5-methoxy-2-methyl-1H-indole-3-acitic acid 布洛芬 lbuprofen 2-(4-异丁基苯基)丙酸 （RS）-2-(4-Isobutylphenyl)propionic acid 双氯芬酸钠 Diclofenac Sodium 2-[( 2,6-二氯苯基 ) 氨基 ] 苯乙酸钠；双氯灭痛 2-[(2,6-Dichlorophenyl)amino] benzeneacetic acid sodium salt 吡罗昔康 Piroxicam 2-甲基-4-羟基-N-(2-吡啶基)-2H-1,2-苯并噻嗪-3-甲酰胺1,1-二氧化物；炎痛喜康 4-Hydroxy-2-methyl-N-2-pyridinyl-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide-1,1- dioxide 内容小结 非甾体抗炎药的结构类型、代表药 3，5-吡唑烷二酮类的简单构效关系 芳基烷酸类的结构通式，简单构效关系 昔康类的结构通式，作用特点 生物电子等排体、生物电子等排原理 典型药物的结构、命名、合成 吡唑酮类：羟布宗 吲哚乙酸类：吲哚美辛 邻氨基苯甲酸类：甲芬那酸 1，2-苯并噻嗪类：吡罗昔康 苯乙酸类：双氯芬酸钠 芳基丙酸类：布洛芬，萘普生 分为六个结构类型： 一、吡唑酮类 早期是吡唑酮-5的结构，如安替比林，氨基比林，安乃近等，因可引起白细胞减少及粒细胞缺乏症等，均退出了临床。 ?3，5-吡唑烷二酮类首先在临床上使用的药物是保泰松（Phenylbutazone，1949年），它具有良好的消炎，镇痛作用，在当时是关节炎治疗的一大突破。但是毒副作用较大。 其体内代谢产物羟布宗，又叫羟基保泰松，（Oxyphenbutazone）也具有消炎抗风湿作用，且毒性较低，副作用较小。 能烯醇化的二酮是必要结构，即4-位上必须有一个H存在，否则丧失抗炎作用。 此类化合物的活性与酸性密切相关 4位上的H带来了药物的酸性 酸度↑，抗炎活性↓，排尿酸作用↑，如： γ-酮基保泰松 磺吡酮 尿酸排泄剂，抗痛风 3,5-吡唑二酮类药物发挥抗炎抗风湿作用，必须有适宜的酸性。 构效关系 二、吲哚乙酸类 在20世纪50年代，考虑到5-羟色胺（5-HT）是炎症反应中的一个化学致痛物质，5-羟色胺的生物来源与色氨酸有关，而风湿患者的色氨酸的代谢水平较高，研究者希望在5-羟色胺，即吲哚衍生物中寻找抗炎药物。 色氨酸 5-羟色胺 后利用炎症的动物模型，筛选了合成得到的350个吲哚类衍生物，从中得到了吲哚乙酸衍生物吲哚美辛(lndomethacin)。 吲哚美辛抗炎活性比可的松强5倍，比保泰松强25倍 吲哚美辛的抗炎作用并