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雷帕霉素免疫抑制与抗肿瘤双重效应探究进展 ［摘要］雷帕霉素(RAPA)是一种大环内酯类抗生素, 最初RAPA在临床上主要作为一种强力的免疫抑制剂而广泛 使用，其对多种自身免疫性疾病有显著疗效，而且在器官移 植术后显示出良好的抗排斥反应活性，副作用较小，近年来 又发现其具有抗肿瘤作用，是一种具有免疫抑制和抗肿瘤双 重作用的药物。本文就雷帕霉素(RAPA)双重药理作用的研 究进展作一简要综述。 ［关键词］雷帕霉素；免疫抑制剂；抗肿瘤 ［中图分类号］R979. 5 ［文献标识码］A ［文章编号］ 2095-0616 (2013) 20-21-03 传统的免疫抑制剂如硫哇卩票吟(AZA)、环胞素(CsA) 等在临床上得到广泛应用，但其过敏反应、肝肾毒性、骨髓 抑制等副反应屡见不鲜，尤其会带来一个严重的并发症，那 就是增加肿瘤风险，Guba等［1］动物实验发现，环胞素A可 诱发小鼠原发和转移性肿瘤发生，新型免疫抑制剂雷帕霉素 免疫效应是环鞄素10倍以上，而且还具备抗肿瘤效应，免 疫抑制剂量(1. 5mg/kg)的雷帕霉素(Rapamycin, RAPA) 可以使小鼠肝脏原发与转移性肿瘤的体积缩小70%,使鼻咽 部肿瘤的体积缩小87%,可显著延长带瘤小鼠的生存周期。 它的双重功效不仅可以使其单独针对性应用于临床，还可以 应用于需免疫抑制和抗肿瘤联合治疗的交叉领域。 1雷帕霉素 RAPA是Vezina和She gal从加拿大Rapa Nui岛的土壤 中分离的一种具有抗真菌作用的三烯大环内酯类化合物，分 子式为C51H79N013,化学结构与同类免疫抑制剂他克莫司 (FK506)相似，为白色或微黄色固体结晶，熔点为183? 185°C,亲脂性，易溶于甲醇、丙酮、氯仿、乙醇等有机溶 剂，几乎不溶于乙瞇和水。最初被研究作为低毒性的抗真菌 药物，从1977年发现其具有免疫抑制作用，1989年把RAPA 首次作为治疗器官移植排斥反应药物，近年又发现其具有抗 肿瘤的作用，其独特的双效性使其具有广阔的临床开发应用 刖景。 2雷帕霉素的作用机制 2. 1雷帕霉素的免疫抑制机制 (1)雷帕霉素通过不同的细胞因子受体阻断信号传导, 将免疫细胞(T细胞和B细胞)滞留于G1/S期，阻止免疫细 胞进入S期及抑制DNA的合成，从而抑制免疫细胞的生长、 增殖［2］。(2)雷帕霉素抑制IL-2以及其他的免疫分子的合 成，从而抑制机体免疫功能的发挥［3-4］ o (3)抑制IgG和 供者特异性抗体(细胞毒抗体)产生。 2.2雷帕霉素的抗肿瘤机制 （1）雷帕霉素通过雷帕霉素靶蛋白（mTOR）信号通路 抑制细胞从G1到S期的细胞周期的转换，将细胞滞留于G1 期，使细胞不能进行DNA复制，不能进行正常的细胞分裂［5］。 （2）雷帕霉素可调控肿瘤细胞自噬、改变肿瘤生长微环境, 进而诱导肿瘤细胞凋亡［6-8］ o （3）雷帕霉素能够抑制新生 血管生成和肿瘤侵袭，抑制血管内皮生长因子（VEGF）诱导 的血管内皮增殖［9-10］ o （4）雷帕霉素能够影响肿瘤细胞对 能量的合成和利用［lllo 3雷帕霉素与疾病治疗 3. 1免疫抑制效应在疾病治疗中的应用 雷帕霉素作为免疫抑制剂，以前一直以对同种抗原的无 反应性、逆转进行性排斥反应、消除加速型排斥反应、与其 他免疫抑制剂的协同作用等优点广泛用于风湿免疫性疾病 和器官移植术后，随着研究的进一步深入和临床实验的逐步 展开，其强效、全面而且肾毒性小等亮点将更好地服务于临 床。 目前在临床上，风湿免疫性疾病的治疗主要以预防和控 制病情为主，现阶段不管是非笛类抗炎药、传统免疫抑制剂、 糖皮质激素、生物制剂等均不甚理想，存在较大的毒副作用, 因此，雷帕霉素的出现为风湿免疫性疾病的治疗提供了新的 选择。类风湿关节炎（RA）是一种慢性、侵蚀关节使关节受 损的自身性免疫性炎症疾病，滑膜炎是类风湿关节炎的主 要症状，如不及时治疗最终会导致关节畸形以及影响关节的 功能。有研究［12］表明滑膜细胞能分泌大量促炎症细胞因 子并且释放出多种基质金属蛋白酶，进而会发生滑膜炎，导 致关节炎症。Cejka等［13］研究发现，雷帕霉素具有减少滑 膜破骨细胞形成，保护关节避免骨骼侵蚀和软骨损失的作 用。进一步研究［14］表明可能是由于雷帕霉素抑制mTOR信 号通路，导致IL-2表达下调，使得T细胞停滞在的G1/S期, T细胞增殖受到抑制，抑制自身的免疫反应所致。同时其控 制免疫因子释放、逆转肾小球肥大、抑制纤维化等独特性质 在肾病治疗中也得到越来越多的关注。 3.2抗肿瘤效应在疾病治疗中的应用 肿瘤是危害人类生命和健康的重大疾病，它是环境（化 学、物理、生物因素）和基因相互作用的结果，其发生、发 展机制极其复杂，目前随着肿瘤患者的日趋增多，放化疗等 传统性治疗手段面对这一