海南粗榧内酯全合成的研究-药物化学专业论文.docxVIP

中国医学科学院中匡协和医科大学 中国医学科学院 中匡协和医科大学 博士论文 摘 要 摘要 海南粗榧内酯(Hainanolide，I)，是从植物中分离得到的天然产物， 具有抗肿瘤、抗病毒活性，该化合物有六个环、七个手性中心。采用前 人的合成路线，通过分子内Diels．Alder反应合成了B、C、D三碳环原 料15。本论文在此基础上，在同一分子中完成了在C环上引入C，．p、C。．a． 双羟基和构建内酯E环及脱C。．位一个羧基甲酯的工作。 一C环修饰：在C环上引入C3一p—OH、C4_∞OH。 嗵j讴渊k 1．俞晓 化合物20a， 俞晓明的工作，以化合物15为原料，在同样的实验条件下所得产物的 ＆值和光谱数据与俞晓明所得产物完全相同，进一步分析光谱数据，确 定所得产物的结构应为Ⅸ，B．不饱和酮14，而不是内酯，并对原因作了 解释。 2．根据上面的脱水反应机制，提出了另一条经七步反应将化合物 lla的C：。吨-H修正为C：。．9．H，合成化合物15的路线。从化合物lla 到化合物15的收率，由沿用杨文谦方法的22％提高到34％，并且所用 试剂也易得。 3．在此基础上，又试图对化合物20的C4．羰基进行还原引入C。吨． 中国医学科学院中雷协和医科大学 中国医学科学院 中雷协和医科大学 礴士论文 摘 要 OH，没有成功，引入的是C4．p—OH，而C4-p-OH和C，。一p—COOCH3间在 微酸催化下环合构成了五元内酯得化合物27。 4以化合物15为原料，经烯醇甲醚28的硼氢化反应引入了相对 立体化学与海南粗榧内酯一致的C，．p．OH、C。吨．OMe，得到化合物29。 5．分别以三环酮化合物15、40为原料，采用上面建立的C环修 饰方法，在C环上引入了C，．B．OH、C4．o【。OMOM，得到化合物34、44。 二．内酯E环的构建撵Me 29：R12Me-R=COOMe————’32a／32b：Rt2Me,R=H¨．‘氇Me一 34：RI=MOM,R=COOMe——’35：RI=MOM,R=COOMe；36：R·2H R=COOMe 44：R12MOM R=H——卜45：R12MOM R-H 1．化合物29水解后，经酸催化，于C，-p-OH、C，。-p—COOH间构 建了内酯E环，并在构建内酯E环的过程中同时脱去了C，．位的一个羧 基，得到了一对非对映异构体，醣化后得化会物32a、32b。但采用多 种条件均不能脱去化合物32a、32b中C4-|13t-OMe的甲基保护基，并通 过甾体A-1的模拟实验和类似化合物13b、18m的脱甲基实验，阐述了 不能脱去化合物32a、32b中C4-ct-OMe的甲基保护基的原因。 2化合物34、44在碱性环境中进行酯交换，于C，．p．OH、C，a-D． COOMe间构建了内酯E环，得到内酯化合物35、45。并在酸性环境中 脱去了化合物35中C。-a-OMOM的MOM保护基得化合物36，从而通 过用MOM代替Me解决了C。吨．羟基的保护和脱保护的问题。 三．D环修饰：为构建内醚F环 1．分别以化合物34、35进行D环修饰的探索。但在脱C，．位的一 -2- 中鸯医学科学院中国协和医科大学 中鸯医学科学院 中国协和医科大学 鞲士论文 摘 蛩 个羧基甲酯时均没有成功。 2．以化合物14为原料，脱去C，．位的一个羧基甲酯得化合物40， 并以化合物40为原料，采用上面建立的C环修饰和构建内酯E环的方 法，在c环上引入了C3．p．OH、C。吨．OMOM，构建了内酯E环，得到 化合物45。但以化合物45为原料，采用有机硒脱氢的方法，在D环的 C。、C：一间引入双键，活化C：．位构建内醚F环的探索没有取得进展。 警器藿莹棼鼹鬻黎嵴端褥释骥祷|表带 警器藿莹棼鼹鬻黎 嵴端褥释骥祷|表带 罅士豫絮 ABSTR。4CT 矗嚣S蕈歉ACT 龇燃溅辩馘躲蝴罐融鼍demonstrated a耩谯tumor and洲viral activities汰preliminary test，There鑫r棼six rings and s晕ve臻ch趣at cemers l魏 the赫赫妣毽融鬣餮syn：hes：s撼tn4eyciic compo撇d 15 flwoagh an intermo}cellar D}els-Atder reactloa had been reported。操th海thesis．莰溅§8r 激V孽s￡i嚣裢蛀瓣杂艇溶e燃g鞠褥；洒强of i熏耩iImnoIide has been carried oHt． Introduc