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欧盟GMP对注射用水、纯水、纯蒸汽系统的要求与验证   吉林省华通制药设备有限公司 多效蒸馏水机 纯蒸汽发生器 纯化水制备系统 储存和配制用罐类容器 洁净管道工程 工艺用水的种类和选用 中国药典水的种类 中国CP2005 饮用水：符合生活饮用水标准国家 纯化水：为蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他适宜的方法制得的供药用的水，不含任何附加剂。 注射用水：为纯化水经蒸馏所得的水。 无菌注射用水：为注射用水照注射剂生产工艺制备所得。 现实生产中 还有介于其中的其他种类，但基本上以药典水为界限附加其他指标定义 中国制药工艺用水选择 资料来源：2003版《验证指南》 欧盟对工艺用水的分类 Potable Water 饮用水 Purified Water 纯化水 WFI 注射用水 欧盟EMEA用水指导 European Medicines Evaluation Agency欧洲药品评估机构，现称欧洲药品局(European Medicines Agency，EMA） 关于用水的指导www.emea.europa.eu/pdfs/human/qwp/015801en.pdf 纯化水水质标准 注射用水水质标准 ISPE 用水选择决策树总结 位于ISPE指南第4卷Water Steam Systems 药品生产 无菌生产 -- 注射用水， 非无菌生产 -- 纯化水， 中药 -- 饮用水， 清洁用水， 初洗 -- 饮用水； 终洗 -- 同药品生产 实验室用水 有GMP要求 -- 同药品生产 没有GMP要求 -- 根据实际需要 参数 注射用水 制备方法-蒸馏法 内毒素-0.25EU/ml 微生物限度-(警戒限1cfu/100ml,)处置限10cfu/100ml 电导率-(报警限1.0μs/cm@25℃，)处置限1.3μs/cm@25℃ TOC-(报警限350ppb,) 处置限500ppb 温度不低于70 ℃ 纯化水 微生物限度-(警戒限30cfu/ml,)处置限100cfu/1ml 电导率-(报警限1.0μs/cm@25℃，)处置限1.3μs/cm@25℃ TOC-(报警限350ppb,) 处置限500ppb 分配系统的流速-回水流速不低于1m/s（雷诺数10000) , 泵下游流速不低于1.5m/s 参数 纯蒸汽 药典注射用水指标 饱和度或干燥度不低于0.9（金属材料灭菌不低于0.95） 不凝性气体不超过3.5ml/100ml 过热度不超过25°C 可参考的文献 ISPE ws EN285 HTM2010 HTM2031 协会的《湿热灭菌工艺验证指南》 纯蒸汽可参考的文献 USP Pure Steam专论 ISPE water steam EN285 HTM2010 HTM2031 协会的《湿热灭菌工艺验证指南》 质量 储存、分配系统的设计要求 总体要求 储存分配系统保持水质不低于要求的水质标准 易于清洁、操作、维护 建造材料 无毒、不反应、不脱落、不溶出、不腐蚀 316L、304 PTFE,PVDF 保温不应含氯 罐 首选立式 放在制水间，而不是洁净区 安装疏水滤芯的除菌空气滤器 热系统过滤器应为夹套蒸汽加热或电伴热滤壳 必要时充氮保护，充氮时需经过滤，并注意安全 应能排净 加装适当数量的喷淋球 避免多罐设计 换热器 优选双管板结构管壳式换热器、管管换热器 如不用此种结构，应保证洁净侧压力高于非洁净侧，并建立定期验证机制 泵 卫生泵 结构合理，材料合理，易于清洗、维护，并与选定的消毒方法相适应 例如：外密封、最低点排放、开式叶片、316L材料 应该变频控制，以实现回水流速的要求 最好不安装在线备用泵，如果在线备用建议备用泵低速运行，有一定流速流过备用泵，并两泵定时切换 紫外灯UV 有计时器或照度计或两者兼备（取决于评估UV有效性的方式） 耐温的要求或控制流程的要求 波长254nm 空气过滤器 疏水性滤芯 PTFE PVDF 蒸汽加热或电伴热滤壳（防凝水时需要） 在位消毒 完整性测试 阀门 卫生阀门 纯化水可选蝶阀*、隔膜阀 注射用水可选蝶阀*、隔膜阀 纯蒸汽可选卫生球阀 阀门安装应符合说明书要求 环路系统 管道连接首选焊接（自动氩弧轨迹焊接）、其次快卡连接、再次卫生结构法兰连接、不使用螺纹连接 管管对接检测要求（焊口10-20%内窥镜检查，**5%X射线）。 持续循环，并在回水处装喷淋球 连续的湍流状态，雷诺数大于10000，回水流速1m/s 排净能力:适当的坡度0.5%-1% 、尽可能减少死角2D 光滑清洁的内部表面状态Ra0.8 ～ 0.6，表面钝化 管道应作保温，洁净区管道保温层应外被304保温护套，非洁净区管道保温层可以不做金属保温护套。 穿越不同洁净等级房间需密封 环路系统 定期排水、排水管路应有物理空气