阿尔茨海默病中Aβ的神经毒性.DOCVIP

阿尔茨海默病中β淀粉样蛋白的神经毒性 王倩1 张力*1 张丹参2 田慧1 刘靓靓1 1河北北方学院，河北张家口 075000 *通讯作者E-mail: zmczl@ 2 河北科技大学，河北石家庄 050000 老年痴呆一种神经退行性疾病，分为阿尔茨海默病、血管性痴呆和混合型痴呆三种，其临床表现为认知和记忆功能障碍。Aβ毒性学说是阿尔茨海默病发病机制的主流核心学说。研究表明，β淀粉样蛋白（β-amyloid，Aβ）本身不会导致神经退行性病变，其异常产生和沉积是导致老年痴呆症的根本环节，从而引发了难以逆转的神经变性如痴呆等，而阿尔茨海默病是痴呆症中最常见的一种。 Aβ是一种由39-43个氨基酸残基组成,分子量大约为4KD,在三维结构中呈β型折叠的物质。脑内的Aβ低聚体、Aβ多聚体、纤维性Aβ都具有广泛的神经毒性作用。但如果Aβ产生过多，则会引起神经元损伤，影响大脑活动，出现痴呆症状。现就Aβ的产生及其神经毒性作简要阐述。 Aβ是由β淀粉样前体蛋白（β-amyloid precursor protein，APP）在β-分泌酶的作用下产生的。APP是编码基因位于21号染色体，由695-770个氨基酸组成，分子量为 87kDa的I 型跨膜糖蛋白。其分为胞内区、跨膜区和胞外区三部分，在体内各种组织广泛存在，而在脑组织的表达最高。APP695是脑内神经元中的主要形式，APP分别经α、β-分泌酶在氨基末端切割生成sAPP，包括sAPPα和sAPPβ。研究表明，sAPPα具有神经营养作用和神经保护作用，sAPPβ则产生神经毒性作用，使细胞凋亡，引起炎性反应。经过 β-分泌酶降解后，sAPPβ和C端肽段C99又经过 γ-分泌酶降解为Aβ。 Aβ的神经毒性作用涉及到复杂的分子机制,主要包括以下几个方面： EQ \o\ac(○,1)钙稳态失衡 胞浆内 Ca2+浓度是细胞进行生理活动的重要条件，Aβ能在胞膜上形成选择性的阳离子通道或破坏K+通道，导致大量细胞外 Ca2+内流，并触发内质网和线粒体内储存的 Ca2+释放，致使钙稳态的失衡。 EQ \o\ac(○,2)线粒体异常 Aβ主要是通过损害氧化磷酸化、提高反应性氧的产生、与线粒体相关蛋白相互作用等方式，影响线粒体平衡。 EQ \o\ac(○,3)突触损伤 低于致死浓度的可溶性 Aβ就可以快速而有效地抑制海马长时程增强，从而损伤突触的可塑性。 EQ \o\ac(○,4)Aβ通过诱导产生氧自由基,而使得脑细胞膜系统的脂质和蛋白受到氧化修饰,从而使活性氧增加。氧化应激可以促进Aβ的生成和沉积,并上调阿尔茨海默病分子伴侣；同时,Aβ也加入自由基的氧化损伤过程。 Aβ的神经毒性虽然涉及到很多方面，但是他们之间是相互联系的。在病理状态下，脑内APP产生的Aβ不断累积，扰乱Ca2+稳态引发氧化应激、线粒体功能障碍、突触损伤，致神经性炎症反应，最终使神经元变性凋亡，从而引发多种神经系统性疾病，而Aβ已被广泛认为是阿尔茨海默病的主要病因。因此拮抗Aβ的毒性作用是治疗阿尔茨海默病的重点。