第三十七章-胰岛素与口服降血糖药.pptxVIP

第三十七章胰岛素及其他降血糖药 一、糖尿病 WHO统计，全球1.85亿患者，2025年将达3.33亿。二、糖尿病诊断 典型症状：多饮多尿消瘦→多食血糖值（mmol/L）成人空腹正常值3.9-6.1糖尿病空腹≥7.0随机血糖任何时间≥11.1胰岛素减少或缺乏 蛋白质分解亢进消瘦多饮脱水口渴感 葡萄糖利用减少多食能量不足饥饿/发力多尿糖尿高血糖高渗利尿 脂肪分解过多高渗昏迷酮 尿脂肪酸分解↑酸中毒酮体↑酮血症昏 迷三、糖尿病分型1.Ｉ型—胰岛素依赖性糖尿病(IDDM) 占5.6%→胰岛B细胞破坏→胰岛素绝对缺乏→治疗? 2.Ⅱ型—非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM) 90%以上→胰岛素抵抗→胰岛素相对缺乏→治疗？四、抗糖尿病药物的分类 胰岛素 口服降血糖药 其他新型降血糖药 胰岛细胞移植到IDDM患者肝内 微创减肥手术根治—NIDDM 胰高血糖素样肽-1（GLP-1）—NIDDMA链21个氨基酸B链30个氨基酸猪－丙氨酸 人－苏氨酸第一节 胰岛素（Insulin)一、历史及来源1926年首次从动物胰脏中提取到胰岛素结晶1955年阐明胰岛素序列的一级结构：两条多肽链组成的酸性蛋白质；1965年9月17日中国首次（世界第一）人工合成了结晶牛胰岛素；DNA重组技术人工合成二、体内过程 Po易被酶破坏，ih代谢快，t1/2为10 min，但可维持数h肝肾消除（1）快/短效（2）慢/中长效三、制剂分类药物途径作用时间（小时）给药时间开始高峰维持速效正规胰岛素IV立即0.52重症/酮症SC0.5-12-46-83-4次/d中效低精蛋白锌胰SC2-48-1218-241-2次/d珠蛋白锌胰SC2-46-1012-181-2次/d长效精蛋白锌胰SC3-616-1824-36Qd甘精/地特胰SC2-42-424Qd高纯纯度99%用过牛胰岛素者改用高纯后→胰岛素抗体逐渐↓→胰岛素需要量↓所有中、长效制剂均为混悬剂，不可静脉注射。 三、制剂 2014年，MannKind公司生产的吸入式人胰岛素Afrezza获FDA批准上市，用于成人I型或II型糖尿病。 胰岛素吸入剂大大缓解了长期反复注射带来的痛苦，但也存在生物利用度低及肺功能损伤等缺陷。四、药理作用 （一）对代谢的影响（二）对钾离子转运的影响（三）对心脏的影响激活Na泵,促K+内流，增高细胞内K+浓度。加快心率，加强心肌收缩力，减少肾血流量。合成合成分解分解不影响食物中糖吸收进入细胞酵解氧化降糖糖糖原合成胰岛素糖原分解糖异生脂肪合脂蛋蛋白质五、作用机制 与细胞膜上胰岛素受体(InsR)结合发挥作用。InsR由α、β亚基组成。α亚基在胞外，含胰岛素结合部位；β亚基为跨膜蛋白，胞内部分含酪氨酸蛋白激酶(TPK)。 胰岛素与α亚基结合后引起β亚基自身磷酸化，进而激活β亚基上的TPK，导致其他细胞内活性蛋白连续磷酸化反应，从而产生降血糖等生物效应。 ββP--PP--PATPATPADPADP蛋白质蛋白质磷酸化蛋白质磷酸化蛋白质胰岛素-S-S-αα-S-S--S-S--S-S-细胞膜TPKTPK生物效应 胰岛素受体的基本结构及胰岛素的作用机制六、临床应用 1.糖尿病 纠正高血糖/高渗酸中毒/补钾，不易用大剂量胰岛素，以免血糖↓过快，细胞外液水分向高渗细胞内转移→加重脑水肿1)Ⅰ型 2)Ⅱ型：饮食控制或口服降糖药无效立即iv足量速效胰，纠水/电解质紊乱3)糖尿病并发症：酮症酸中毒 非酮症性高渗性昏迷4)糖尿病应激：合并感染、消耗性疾病、 妊娠、手术及创伤等。2.细胞内缺钾 GIK=胰岛素+葡萄糖+氯化钾，防治心肌梗死时细胞内缺钾。3.肾炎/肝炎/心衰危重病人辅助治疗 能量合剂=胰岛素+ATP+CoA，提供能量，促进糖代谢，有助于病变器官功能的改善。七、不良反应1. 低血糖 最常见 治疗：轻者-口服糖水 重者-立即Iv 50%葡萄糖 注意鉴别：低血糖昏迷和酮症酸中毒昏迷及非酮症高渗性昏迷。 无糖尿病史→多伴有心肺肾功能障碍→血糖高于33.3→酮体阴性 糖尿病史→自行中断胰岛素使用→血糖10.7--33.3→血酮水平升高；七、不良反应2.过敏反应 轻微而短暂，偶见过敏性休克。 高纯度胰岛素或人胰岛素代替。七、不良反应 3.胰岛素抵抗（耐受） 急性抵抗：并发应激状态所致（1）体内生成了胰岛素抗体； （2）PH下降，使胰岛素与受体结合下降；（3）酮体和脂肪酸增加，妨碍葡萄糖利用慢性抵抗：（1）受体前异常：胰岛素向靶位转运异常； （2）受体数目减少；（3）受体后异常：葡萄糖转运障碍方法：去除诱因/调节酸碱平衡/↑胰岛素量，还有？七、不良反应4.脂肪萎缩（注射部位） 改用高纯度胰岛素可减少该反应。??还应该??第二节 口服降血糖药分类 1.磺酰脲类: