辛伐他丁溶解度的理论和实验研究课程设计.pptxVIP

文献报告Solubility of simvastatin: A theoretical and experimental study Journal of Molecular Structure 995 (2011) 41–50 1.背景内容 5.对于新药和非常规药物，溶解度和溶剂化合物体系需要得到研究界的关注。 6.低溶解度化合物在水相和有机相中的溶解度数据在毒理学、动力学、药物动力学方程的预测方面有重要应用。 7.由于有限的新药和成技术，结晶和优化药物的挑战越来越重，通过有限的实验数据对溶解度进行预测越来越受到广泛关注。 1.背景内容 8.本论文中，测定完成了辛伐他汀在各种醇中的溶解度、溶解温度、融化焓、在溶解温度下的微分分子热容量 9.溶解度数据用于计算选择性静脉注射取样，预测无限稀释条件下的活度系数。 10.通过密度泛函数B3LYP计算出了理论值。几何优化通过气相的B3LYP/6-311++G(d,p)得到。 2.细节说明 1.辛伐他汀属于他汀类药物，是重要的降低血脂的药物。化学组成为： 2.细节说明 2.它是（3,5）-羟基-3-甲戊二酰辅酶A还原酶的抑制剂，这种酶在人体胆固醇合成初期的限速步骤催化Hma-CoA转化为中间体。 3.导致细胞内的胆固醇含量降低，从而引起胆固醇通过低密度脂蛋白受体更新得到补偿，最终，使血浆中胆固醇含量降低。 4.辛伐他汀由洛伐他汀得到。洛伐他汀是一种次级代谢产物。基于土曲霉发酵得到。 5.从洛伐他汀分离得到的产品要经由结晶纯化。 2.细节说明 6.关于伐汀类药物在有机溶剂中的溶解度研究很少。 7.其中一种研究是关于运用激光监控观察的方法测定洛伐他汀在丙酮、醋酸乙酯、丁基醋酸盐、乙醇、甲醇，不同温度下的溶解度。 8.本论文中，温度对辛伐他汀溶解度的影响采用热力学关联。 2.细节说明 其中X2，γ2，Tm. △H,△Cp,R, T分别为溶质摩尔分数（组分2），活度系数，组分2的溶解温度，纯组分2的微分分子热容量，气体常数和温度。 2.细节说明 10.像他汀类药物，在醇类物质中的的溶解度很低，（0.01在室温条件下），所以假设方程1中的是无限稀释条件下的活度系数。 11.不同溶剂对溶质溶解度的影响体现在无限稀释条件下的活度系数上，主要由溶剂与溶质分子的相互作用引起。 12.理想状态下的活度系数受到温度，溶解焓，比热容的影响。 13.为了得到准确的方程1中的平衡溶解度X2随温度的变化，必须得到无限稀释条件下的活度系数随温度的变化。 2.细节说明 14.通常的假设认为在温度变化范围不大时，活度系数随范德华方程变化。 其中，H2，S2，△H,△S分别为部分超额焓，部分超额熵，混合焓和混合熵。 15.在系统中，当溶解度随温度的升高而增大，活度系数随温度的升高而降低，因此，活度系数的对数值随温度倒数的关系为一条直线，斜率为混合焓与气体常数的比值。当系统为放热溶解过程，混合熵与气体常数的比值可以通过溶解过程得到。当混合焓和混合熵不已知时，方程3可以通过含有常数A,B的标准方程计算。 2.细节说明 将（4）和（2）代入（1）得 2.细节说明 则： 其中： 2.细节说明 15.方程（6）为Apelblat方程，和方程（2）经常用于溶解度的计算。其中常数a，b，c可以通过回归得到。活度系数的值不能通过方程（6）中的常数a，b，c得到。由于微分热容量不能通过实验或者C=Cp/R得到，对于相似溶质（相同的结晶特性），参数c的只忽略溶剂的影响。文献中参数c=Cp/R，对于溶质溶解在不同溶剂中时，变化率为50%，甚至高达300%。这就意味着常数a，b，c的值的确定非常困难，从而，通过实验数据得到好的活度系数非常困难。 2.细节说明 16.由于很多组分的比热容难以确定，有两种假定用来区分恒压摩尔热熔。 （1）恒压摩尔热熔可以忽略，方程（1）变为 （2）恒压摩尔热熔可假设受融合物熵值的影响，因此，平衡溶解度为 2.细节说明 理想组成X2可以简化为方程中的第一项。在方程（19）中，作者将上面的假设用于同系物中，得出假设二更准确。从而得出在预测理想溶解度的过程中，不能忽略热熔的影响。 在该论文中，通过DCS系统测定溶解温度，溶解热和恒压比热容，通过数据分析，计算出了辛伐他汀的理想溶解度，同时验证了方程（10）和（11）中假设的正确性。 同时，测量了辛伐他汀在不同醇中的溶解度数据，设定了无限稀释条件下活度系数的值，减去理想溶液的活度系数，得到方程（12） 2.细节说明 实验X2为辛伐他汀在不同溶剂中的平衡溶解度，最终，我们考察无限稀释条件下的活度系数，遵循范德华方程，是否能由方程（1）、（2）；（10）、（2）或者（11）、（2）表示，在相同体系，相同温度下的30的实验误差为1.3%，可以忽略。