计算机辅助药物和蛋白性质预测研究-化学 化学信息学专业论文.docxVIP

兰州大学 兰州大学 席莉莉博士论文 级结构偏好以及残基柔性。在第二个研究工作中，同样地，完全从蛋白质序列 角度出发，采用氨基酸序列自相关方法对101条蛋白质序列进行了表征，使用 支持向量机．递归特征消除(Support Vector Machine．Recursive Feature Elimination，SVM—l强E)对所有计算得到的特征根据其支持向量的权重进行重 要性排序，通过抽一法(1eave．one．out，LOO)交互检验的结果，最小二乘支持 向量机(1east square．support vector machines，LS．SVMs)方法最终使用排在前7 个的重要特征建立了分类模型，准确率为91．09％，Matthews相关系数为80．88％。 3-fold、5-fold和10．fold交互检验的结果也显示了所建立的预测模型的预测能力 和稳定性。另外，我们还分析了氨基酸性质对蛋白折叠途径类型的影响，比如 未折叠的自由能、疏水性、二级结构分布以及电荷分布等。 论文的第三章，我们将计算机辅助法应用于配体．蛋白的相互作用模式和相 互作用强度的预测。在第一个研究工作中，采用从蛋白、配体和蛋白一配体复合 物角度出发的组合分子建模方法分析了58个分子对白明胶酶MMP．2和M_MP．9 的结构．活性关系和结合模式。(1)蛋白角度：蛋白分子的序列比对和结构叠合 能够更好地了解蛋白的活性位点信息；(2)抑制剂小分子角度：QSAR研究可 以准确预测小分子的抑制活性，并提供影响活性的关键结构特征的信息；(3) 蛋白．配体复合物角度：分子对接研究能够识别关键残基以及更好地理解蛋白． 配体的关键相互作用。这种从多角度出发的研究策略能够提供很多重要的信息， 并且为将来设计新的MMPs抑制剂分子提供了一种思路。在第二个研究工作中， 以一系列新型MMP．13抑制剂分子为研究对象，关注了QSAR研究中的两个重 要问题：活性构象的选取和描述符的表征。在MMP．13受体结构已知的情况下， 通过精确的分子对接程序Glide将所有待研究的化合物分子对接到MMP．13的 活性位点处，获得化合物分子的活性构象。在描述符表征部分，使用了配体分 子的结构描述符、ADME性质相关的描述符以及表征配体和蛋白相互作用的描 述符，通过遗传算法选择出影响化合物分子抑制活性的关键描述符，同时建立 了MLR模型(全局模型)，内部检验和外部检验都证明了其具有稳定性和预测 能力。考虑到局部模型的优势，我们还建立了LLR模型，与全局模型相比，局 部模型能显著提高模型的预测能力。 论文的第四章，我们将计算机辅助性质预测方法应用于类药分子ADME厂rox 摘 摘 要 相关性质的预测研究中。在第一个研究工作中，选取CYP2C19作为研究对象，基 于7750个结构多样性的化合物分子，采用随机森林(random forest，RF)方法建 立了识别CYP2C19底物分子的分类模型。基于6200个训练集样本，RF选出了19 个重要的描述符，并且建立了分类模型，然后对1550个外部测试集样本进行了预 测，结果显示外部测试集的预测准确率可达93．42％，Matthews相关系数达到 80．36％。所建立的RF模型运行速度快，且识别精确度高，可以在药物研发的早 期阶段用于识别CYP2C19的底物分子，从理论水平上为设计药物分子的研究者提 供有用的信息，减少通过代谢导致的药物．药物相互作用的发生概率，提高药物 的有效性、安全性。在第二个研究工作中，基于947个结构多样性的化合物分子， 采用SVM．RFE方法对计算得到的描述符根据其支持向量的权重进行了重要性排 序，用LS．SVMs方法建立了识别是否能引起药物性肝损伤的化合物分子的分类模 型。基于710个训练集样本，通过LOO交互检验的结果，LS．SVMs最终使用排在 前15个的重要描述符建立了分类模型，准确率达到76．48％，对237个外部测试集 样本的预测准确率可达至JJ70。04％。所建立的分类模型可以应用于判断化合物分子 是否能引起人类肝细胞毒性，尤其是对能引起肝毒性的化合物分子的判断非常准 确，说明理论计算方法是一种非常有效的预测工具，可以应用到其他许多 ADME／Tox相关性质的预测上，并且可以在新药研发的早期阶段为研究者提供有 用的信息，可能在一定程度上提高药物的筛选速度。 关键词：计算机辅助性质预测，定量结构一性质／活性关系，模式识别，蛋 白折叠，基质金属蛋白，药物ADME／Tox性质 AbstractAbstract Abstract Abstract Recently,with the development of combinatorial chemistry and high·throughput screening t