课件：环孢素与他克莫司对比分解.ppt

药物代谢动力学 药代动力学—吸收 脂溶性，经胃肠道吸收；空腹时吸收速率和程度最大，高脂饮食降低其生物利用度，但胆汁不会影响其吸收； 用药1-3小时血药浓度达峰值。 生物利用度：儿童7-55%； 成人7-32%；平均口服生物利用度20-25% 服用方法：宜空腹或至少进食前1小时或进食后2小时服用达到最大吸收。 他克莫司 脂溶性，其口服生物利用度约为30％，可随治疗时间的延长和药物剂量的增加而增加。 口服后达峰时间约为 2.5h。 由于环孢素对胃部有刺激，不宜空腹服用，最好饭后吃。 CsA CsA 他克莫司 分布 在血液中，33%-47%于血浆、41%-58%于红细胞； 在血浆中，90%与血浆蛋白结合（主要是脂蛋白）。 在血液中，与红细胞高度结合，全血/血浆浓度分布比20:1; 在血浆中，98.8%与血浆蛋白结合（主要是血清白蛋白和α-1-酸糖蛋白）; 低血细胞比容和低蛋白水平导致游离药物增加，使药物清除率升高 环孢素在血液中的分布 红细胞 41%-58% % 粒细胞 5-12% 29.7%-42.3% 血浆中与脂蛋白结合 淋巴细胞 4-9% 血浆中游离的环孢素 3.3-4.7% 他克莫司在血液中的分布 红细胞 85~95% 白细胞 血浆蛋白 HDL LDL VLDL 及 游离他克莫司 各占0.14% 分布对他克莫司不良反应的影响 他克莫司 常见(≥1/100；＜1/10) 不良反应 血液系统常见：贫血、白细胞减少、血小板减少、白细胞增多、红细胞分析异常；神经系统常见：癫痫发作、意识障碍、感觉异常和迟钝、外周神经病变、眩晕、书写障碍、神经系统失调 。 THANK YOU SUCCESS * * 可编辑 检测指标异常对血药浓度的影响 代谢 主要为肝脏（细胞色素P450-3A），部分在肠壁。 消除半衰期为10～27小时左右 他克莫司 主要在肝脏，部分在肠壁，主要代谢酶CYP3A4。 半衰期个体差异大：健康者全血平均半衰期23-46h 。 成人及儿童肝移植患者：11.7和12.4h；成人肾移植患者：15.6h CsA 肝功能不全者需调整剂量。 排 泄 环孢素 他克莫司 药物过量时，透析不能清除!!! 不良反应 CsA与FK506的异同 CsA FK 多毛、齿龈增生 ＋＋＋ ＋ 高血压 ＋＋＋ ＋ 高胆固醇血症 ＋＋＋ ＋ 肾毒性 ＋ ＋ 高血糖 ＋ ＋ 神经系统 ＋ ＋ 肾毒性无明显差异 两者肾毒性发生机制 血管损伤（内皮细胞损伤）——血栓性微血管病 血管收缩（入球小动脉收缩为主） 系统性高血压 肾内血管收缩 肾小球低灌注、低滤过，GFR下降 慢性肾间质纤维化 与CsA增加TGF-β表达有关。 急性肾毒性 定义 肾小球滤过率、肾血流量可逆性降低，呈剂量依赖性 原因 强效收缩入球小动脉 激活交感神经系统和肾素-血管紧张素系统(RAS） 临床特征 开始治疗后早起出现 一过性血清肌酐升高 高血压 减低剂量或停药后迅速恢复正常 由下列因素介导 内皮素活性增强 血管紧张素II水平升高 内皮合成、分泌NO的减少 Transplantation Proceedings 2004;36 (Suppl 2S):135S-138S Transplantation Proceedings 2004;36 (Suppl 2S): 220S-223S 慢性肾毒性 血流动力学改变导致结构改变 非剂量依赖性 不可逆 可以导致肾功能异常和ESRF 由下列细胞因子介导 转化生长因子(TGF-?) 血小板生长因子(PDGF) 成纤维细胞生长因子(FGF) 肿瘤坏死因子α(TNF-α) Transplantation Proceedings 2004;36 (Suppl 2S):135S-138S Transplantation Proceedings 2004;36 (Suppl 2S): 220S-223S 减轻肾毒性的各种药物（1） 钙拮抗剂（CA）： 通过扩张入球小动脉，减低肾血管阻力，提高肾血流，增加