药物化学课件之循环系统药物-钙离子通道阻滞剂.pptVIP

盐酸地尔硫卓的代谢途径 苯并硫氮卓类药物的构效关系 * 节钙通道阻滞剂 人体知觉（痛苦、舒适）的产生是通过突触部位（神经元末梢）分泌神经递质（第一信使），神经递质随后到达人体效应器细胞上，与效应器细胞上的受体特异性结合。 受体对递质信息进行转换并启动细胞内信使系统，使效应器细胞产生生物学效应。在细胞内传递细胞调控信号的化学物质称为细胞内信息物质。 细胞内信息物质：在细胞内传递细胞调控信号的化学物质（又称为第二信使），如 Ca+等各种离子，这些离子与很多重要生理功能相关 离子通道是一种受体，存在于效应器细胞膜上，本质是一类贯穿脂质双分子层，中央带有水性孔道的跨膜蛋白。 钙离子通道对Ca+具有高度的选择通透性，细胞内钙离子浓度增高，可引起心肌血管收缩效应 在细胞膜生物通道上选择性地阻滞钙离子经细胞膜上的钙离子通道进入细胞内，减少细胞内钙离子浓度的药物。 钙离子通道阻滞剂 钙通道存在多种亚型，现已知有L、T、N、P、Q、R六种亚型，各自在组织器官的分布及其生理特性不同 钙通道阻滞剂的分类 选择性钙通道阻滞剂 非选择性钙通道阻滞剂 选择性作用于L亚型钙通道的药物 二氢吡啶类：硝苯地平 苯并硫氮卓类：地尔硫卓 苯烷基胺类：维拉帕米 分 类 心肌细胞已确定存在L-亚型钙通道。 虽然这三类药物均作用于L-亚型钙通道，但二氢吡啶类和其它两类作用机制不同，因此临床作用不同。 临床应用 二氢吡啶类药物从细胞膜外侧阻滞钙通道，因此这类药物对心脏的心率和传导的影响较小，对心律失常无效。 而另外两类药物均是从细胞膜内侧阻滞钙通道，它的作用是与钙通道的活性相关的，钙通道在单位时间内开放的次数越多（心率越快），越容易进入细胞，因此可治疗心律失常。 均可降低心肌耗氧量，扩张血管，用于治疗高血压、心绞痛。 其中第二、三代二氢吡啶类药物可透过血脑屏障，可治疗脑梗塞 　　　　二氢吡啶类 硝苯地平（第一代二氢吡啶类药物） 结构和命名 2，6-二甲基-4-（2-硝基苯基）-1，4-二氢-3，5 -吡啶-二甲酸二甲酯 1 2 3 4 5 6 理化性质 为黄色无臭无味的结晶粉末 在氧的作用下发生二氢吡啶环的芳构化反应 在光催化下发生歧化反应 降解产物对人体有害，因此在生产、贮存过程中应注意密封、避光。 Nifedipine体内代谢 口服经胃肠道吸收完全，1~2h内达到血药浓度最大峰值 有效作用时间持续12h 经肝代谢，80%由肾排泄，代谢物均无活性 第二代二氢吡啶类药物 使C4具有手性，药用品为外消旋体，进入体内后可透过血脑屏障，不仅扩张冠状动脉血管，还可扩张脑血管、调节冠状血管、脑血管缺血区的血流量，不仅用于降血压、治疗心绞痛，还可用于缺血性脑病 。 尼群地平（脑血管扩张性抗高血压药） * 1，4-二氢-2，6-二甲基-4-（3-硝基苯基）-3，5-吡啶二甲酸甲乙酯 尼莫地平 * 尼莫地平 C4为手性碳，药品为消旋体。作用于脑血管平滑肌，治疗缺血性脑血管疾病，开辟了脑血管疾病有效的新钙通道阻滞剂。 尼卡地平 第二代DHP，选择性作用于脑血管，称为脑血管扩张药，用于脑供血不足和老年痴呆。 第三代二氢吡啶类药物 用量少 活性大 作用迅速 氨氯地平(洛活喜)：1990年上市，降压，抗心绞痛，t1/2：35-50h，1次/天，用量小，活性大，起效较慢，但持续时间长，副作用轻。第三代DHP。 尼索地平：1990年上市，主要用于降压和抗心绞痛，作用迅速。 氨氯地平 尼索地平 二氢吡啶类药物的立体结构 X-射线晶体学研究显示，苯环与吡啶环几乎相互垂直 吡啶环上3,5-取代基和苯环取代基的存在，产生空间位阻，利于药物的活性构象。 二氢吡啶类钙拮抗剂构效关系 1,4-二氢吡啶环是必需结构，吡啶或六氢吡啶环则无活性，1位N不被取代为佳。 2,6-位取代基应为低级烷烃。 3,5-位取代基酯基是必要结构，-COCH3，-CN活性降低，硝基则激活钙通道。 若C4有手性，立体结构有选择作用。4位取代苯基上邻、间位有吸电子基团时活性较佳。 激活开放钙通道的二氢吡啶类化合物 BayK8644、PN202791和CGP28392等化合物有稳定开放钙通道的作用 增强心脏收缩力 　　　苯并硫氮卓类 地尔硫卓 用途：适用于缺血性心脏