2016NSCLC靶向诊断治疗进展课件.pptVIP

其他少见突变基因的诊断治疗 ROS1重排 人类ROS1基因是胰岛素受体家族的一种跨膜酪氨酸激酶，与禽流感肉瘤病毒UR2的v-ros序列具有同源性 ROS1属于受体络氨酸激酶家族，位于6号染色体长臂16—22区，当发生基因重排时，ROS1高表达，可激活下游信号传导通路包括STAT3、PI3K和MAPK等通路。 两项大型的研究共筛查2000例的NSCLC患者，发现ROS1重排发生率为1%—2%。 ROS1重排 目前ROS1检测手段主要有FISH、RT-PCR、IHC，但尚无公认的伴随诊断方法。 FISH可识别所有类型的ROS1重排，灵敏度和特异度均较高，但也存在一些问题，无论是检测费用，还是对操作技术及检测结果的判读的要求都比较高，此外FISH筛查不能鉴别融合基因的具体融合变体。 RT-PCR具有可明确融合型、所需组织量极少等优点 IHC具有操作简单，价格低廉等优点，但其检测的准确性依赖于蛋白表达量及相应抗体的敏感性和特异性。 ROS1重排 ROS1融合基因是克唑替尼的有效作用靶点，临床试验表明克唑替尼对ROS1重排NSCLC具有高活性，ORR达72%；尽管克唑替尼对ROS1阳性NSCLC敏感，但仍无法避免耐药的产生。 ROS1克唑替尼耐药机制包括ROS1络氨酸激酶突变（ ROS1 G2032，L2155S突变），EGFR激活及上游皮间充质转化，近期又发现新的克唑替尼耐药突变位点D2033N。 MET扩增 C-MET也是络氨酸激酶受体家族成员之一，由原癌基因MET编码，位于7号染色体q31区，当c-MET与其配体HGF结合后，络氨酸残基自身磷酸化，激活细胞内多种信号通路，如PI3K、MAPK及STAT等通路，与肿瘤的增殖、转移、侵袭、血管形成、EMT等有关。 NSCLC中MET异常包括HGF或HGFR/c-MET 过表达，基因扩增在内的基因拷贝数增加及基因突变，外显子选择性剪切。 MET扩增 约25%的NSCLC存在MET蛋白的过表达，约2%-4%的NSCLC存在MET扩增，与预后不良有关。此外MET扩增是EGFR敏感突变的NSCLC患者对EGFR-TKI产生获得性耐药的主要原因之一。 在EGFR突变的EGFR-TKI获得性耐药NSCLC患者中，约5%-25%的患者存在MET扩增。 MET扩增 研究发现HGF、c-MET在NSCLC中高表达，且在腺癌中高于鳞癌。 另有研究表明c-MET基因拷贝数在不同的组织类型中均不同，其中低分化腺癌中c-MET的阳性表达率和c-MET拷贝数均较高。 HGFR过表达，高MET基因拷贝数以及MET基因扩增，高HGF水平，均提示NSCLC预后不良。 MET基因拷贝数是I期肺腺癌独立预后不良因素。 MET扩增 目前主要采用FISH、实时荧光定量PCR等方法检测MET基因拷贝数，IHC检测蛋白表达水平。 目前针对HGFR/c-MET靶点的靶向药有多种，主要是单克隆抗体、HGF配体、小分子抑制剂以及其他通路的交互作用几方面考虑。 HGF抑制剂如AMG-102和AV-299都是目前进行NSCLC临床试验的抗HGF单克隆抗体。 MET扩增 抗MET单抗MetMb在II期试验中，Onartuzumab+厄罗替尼治疗可以显著改善MET阳性患者的PFS和OS，而在III试验未能满足OS这一主要目标而被停止。 克唑替尼最初作为MET抑制剂被开发，临床研究表明克唑替尼在c-MET基因扩增型NSCLC患者中呈现抗肿瘤活性。 卡博替尼是一个多靶点抑制剂，主要是以c-MET和VEGFR2为靶点，对RET、KIT、AXL、FLT3等也有抑制作用，临床显示其对NSCLC具有抗肿瘤作用 Tivantinib是非ATP依赖的c-MET抑制剂，对为活化的c-MET具有较强的选择性抑制作用，并且可以抑制c-MET的自我磷酸化。 RET重排 KIF5B-RET是NSCLC中新发现的一个融合驱动基因，为10号染色体上驱动蛋白家族基因KIF5B和受体酪氨酸激酶基因RET之间发生融合 RET也属于受体络氨酸激酶，正常情况下RET在肺组织低表达，当发生RET 重排时其表达明显增加。 RET蛋白的激活可激活多个下游信号通路：包括RAS、RAF、ERK；PI3K、AKT；JNK通路。 NSCLC突变频率为1%-2%. 目前研究认为在NSCLC中RET基因重排与其他已知驱动突变互斥。 RET重排 目前研究认为RET融合基因阳性患者多表现为：年轻、非吸烟、N2转移、肿瘤分化差、实体瘤为主亚型。 目前检测方法有FISH、RT-PCR和IHC RET-TKI如：索拉替尼、舒尼替尼、凡德替尼、卡博替尼等靶向药物，但都不是特异性RET抑制剂，而是多靶点抑制剂。 另外发现：RET融合基因对培美曲塞化疗有较好的反应。 KRAS突变 KRAS在肺癌中突变