药物代谢动力学(第六章)非房室模型课件.pptVIP

第六章　非房室模型的统计矩方法;统计矩的基本概念;当k = 1 ,μ1 为一阶原点矩,通常称为数学期望值,是刻划随机变量取值的平均水平或中心位置的 特征数,特记为μ,即 ; ;当k = 2 ,μ2 为二阶中心矩,通常称为方差,是刻划随机变量取值的分散程度或变异大小的特征数, 特记为Α,即 ;必须指出,任何概率密度函数f ( x) 在区间( - ∞, + ∞) 上的积分必定等于1 ,即;将统计矩的概念用于药物动力学的基础是:当一定量的药物输入机体时,不论在给药部位或在整个机体内,各药物分子滞留时间的长短,均属随机变量. 药物在生物体内的吸收、分布、代谢和排泄. 可视为这种随机变量所相应的总体效应,因而,血药浓度- 时间曲线是某种概率统计曲线. 设在给药后时间t ,血药浓度为C ,血药浓度- 时间曲线下总面积为;令:f ( t) = C/ AUC 　　(0 ≤t ∞)由于在区间( - ∞,0) 上C = 0 ,从而f ( t) = 0 ,故有:;非房室模型的统计矩方法以概率论和数理统计学中的统计矩(Statistical Moment)方法为理论基础，对数据进行解析，包括零阶矩、一阶矩和二阶矩，体现平均值、标准差等概念，反映了随机变量的数字特征。在药动学中，零阶矩为AUC，和给药剂量成正比，是一个反映量的函数；一阶矩为MRT，反映药物分子在体内的平均停留时间，是一反映速度的函数；二阶矩为VRT，反映药物分子在体内的平均停留时间的差异大小。;一、各阶统计矩定义以及计算公式;在通常单剂量给药的药物动力学研究中，血药浓度只能观察至某一个时间t*，于是计算0-∞时间内的血药浓度-时间曲线下面积AUC时可划分为两个阶段，从0-t*时间曲线下的面积可用梯形法计算，再把t*~∞时间内曲线下面积与这块面积相加起来。所以;时间由0~t*的曲线下面积用线性梯形法则(Linear Trapezoidal Method)求出：;(6-4);2、 平均驻留时间MRT (Mean Residence Time) 和VRT (Variance of mean Residence Time) MRT和VRT分别称为一阶原点矩和二阶中心矩。其计算方法如下： ;MRT代表药物分子在体内的平均驻留时间，VRT为其方差。零阶矩与一阶矩可以用于药物动力学分析，VRT为较高阶的矩，由于误差较大，结果难以肯定，应用价值很小;MRT概念的理解： 一次给药含有无数个的药物分子，例如对于分子量为300g/mol，即使1mg的药物也含有2×1018个药物分子。这些药物在体内停留的时间并不一致，有些被迅速排泄，而有一些可能停留较长的时间，极少数甚至可能停留终生。上述平均驻留时间MRT中“平均”就是这些药物分子停留时间的平均值。;对于正态分布，平均值计算公式如下： 但是对于线性药物动力学过程，符合指数函数衰减，其停留时间遵从“对数正态分布”。理论上，正态分布的累积曲线，平均值在样本总体的50%处，对数正态分布的累积曲线，则在63.2%处。静注后MRT就表示消除给药量的63.2%所需要的时间，但是如果存在吸收项，MRT大于消除给药量的63.2%所需要的时间。;二、 生物利用度 生物利用度通常是指某口服剂量实际到达血液循环的分数(F)，用于指药物经血管外给药后，药物被吸收进入血液循环的速度和程度的一种量度，是评价制剂吸收程度的重要指标。生物利用度分为绝对生物利用度和相对生物利用度。; ;三、 清除率 清除率是指单位时间内多少表观分布容积内的药物被清除掉。总清除率Cl等于总消除速率常数dx/dt对全血或血浆药物浓度C的比值 ;将上式右端从0→∞时间积分，可得： ∫∞0Cdt即为血药浓度-时间曲线下面积AUC，∫∞0)/(dt等于最终消除的药物的总量，对于非静脉给药，则： ;静脉给药： 静脉滴注：;通过尿药数据，可以估算肾清除率(Clr)。肾清除率是指单位时间内从肾中多少表观分布容积内的药物被清除掉，可以简单地用尿药排泄速率和血药浓度的比值来估算： ;转换成下式： 对两端进行积分，则： ;四、 MRT和半衰期的相互关系 对于静脉注射给药的MRT是一种类似于半衰期(t1/2)的统计矩。前面已经阐明MRT代表给药剂量消除掉63.2%所需要的时间。 对于静注后单室模型的药物，其MRT符合以下公式： ;五、 吸收动力学 应用统计矩的方法，通过计算不同给药方法的平均驻留时间之差，可估算口服或者肌肉注射给药后的吸收速度平均吸收时间(MAT Mean Absorption Time)，即： ;六、 稳态表观分布容积 在药物动力学参数中，最重要的参数之一就是稳态表观分布容积Vss。根据统计矩原理，Vss可在药物单剂量静注后通过清除率与平均驻留时间的简单相乘进行计算，即 ;七、 代谢分数求算 某代谢物