第讲基于配体的药物设计 课件.ppt

* * * * * * * * * * * * B、基于靶点的药效团模型 1．受体结构的输入及活性位点的定义： 2．活性位点扫描和药效特征的产生： 3．药效特征的聚类： 4．药效团的修正以及数据库搜索 * * * * Recognition programs of pharmacophore Receptor (1993) Apex-3D (1993, Accelrys) GASP (1995, Sybyl module) DISCO (1993, Sybyl module) CATALYST (Accelrys) GALAHAD (Sybyl module) DS HipHop DS HypoGen 共同点： 都是间接药物设计方法 基于共同的前提，即所研究的活性化合物与靶点相互作用的活性 部位是一致的 不同点： （1）QSAR所研究的是基于同一骨架的系列化合物，侧重于先导化合物的优化过程 （2）药效团模型则高度概括了不同结构类型的多种化合物，更能体现活性配体分子的抽象特征。 * Pharmacophore model and QSAR * * 四、药效团模型的应用 基于药效团模型设计高活性化合物； 虚拟筛选。 * 应用实例一：HIV-1整合酶抑制剂的改造 HIV-1 整合酶对于 HIV 病毒在人体内存活并形成持续感染起着至关重要的作用。HIV-1 整合酶抑制剂能够有效地拮抗整合酶的活性，从而抑制病毒感染，达到治疗疾病的目的。研究人员首先从文献收集了 5 种已知的 HIV-1 整合酶抑制剂(见图 9)，以此作为训练集使用 Catalyst 的 Hiphop 算法拟合产生了一个基于这些抑制剂共同特征的药效团，该药效团由两个氢键给体(HBD)、一个氢键受体(HBA)和一个疏水团组成 * 使用Hiphop算法来产生药效团 * 预测未知化合物的活性 * 指导化合物的改造 基于化合物构效关系的药效团 药效团对新化合物分子进行活性预测 药效团指导下的化合物合成改造 * 应用实例二：虚拟筛选 Beta 分泌酶是人体一种非常重要的药物治疗靶标，设计和开发有效的 Beta 分泌酶抑制剂长期以来一直吸引着众多制药公司的关注。2003 年 Johnson Johnson 研发部门的 Wendy Sanderson 研究员成功采用基于受体结构药效团的方法，进行了 Beta 分泌酶抑制剂的开发研究。 研究人员首先从 Beta 分泌酶的晶体结构出发，寻找到酶的催化活性口袋，将其定义为活性位点，然后采用 Cerius2 中的 SBP 模块，从活性位点周围的环境出发产生药效特征，并进行聚类，最终得到一个基于受体结构的药效团，该药效团由一个氢键给体、一个疏水团和一个芳香疏水特征组成。 基于受体结构的药效团 基于受体结构的药效团模型 * * * * * * * * * * * * * * * * * * CoMFA方法的优点与缺点 3D visualization of important features Predictive power within scanned space Suitable to describe receptor-ligand interactions Good correlation within related set Alignment is often difficult CoMFA results may be extremely sensitive to a number of factors, such as overall orientation of aligned compounds, lattice shifting, step size and the probe atom type. 此外，CoMFA仅考虑立体场和静电场 所选用的分子势能函数在某些格点附近会出现显著变化，出现异常数值，需要定义能量的截断（cut off）值，导致某些区域的分子场信息不能很好的表达。 * CoMFA应用实例 用CoMFA方法分析了乙内酰脲类化合物在(R,R)-N-3,5-二硝基苯甲酰基-1,2-二胺型手性固定相上拆分效果的因素，成功地解释了影响这一类化合物拆分效果的原因。将CoMFA方法用于手性拆分的研究，不仅进一步扩充了CoMFA方法的应用，也为拆分机理的研究提供了新的有用的工具。 具有光学活性的乙内酰脲类化合物及其衍生物具有抗癫痫病活性，是一种重要的药物中间体，大量用于合成青霉素和头孢菌类抗生素 模板分子结构图示 以活性最高的化合物作为模板，用商业化软件包BioMedCaChe对所有分子进行低能构象搜索并用AM1方法优化后进行叠合，叠合点为图中