家族性高胆固醇血症样表型两家系候选基因分析-内科学专业论文.docxVIP

PAGE PAGE 5 临床诊断 FH 标准入选了 2 个河南 FH 家系，共 83 人。其中河南 1 号家系中血脂异 常者共 11 人，先证者同胞兄弟 14 岁时死于―黄瘤病‖。先证者心电图示电轴左偏， 左心室高电压，V3-V5ST 段下斜性压低；超声心动图可见左室扩大，二尖瓣关闭不全 （中度）；腺苷负荷试验阳性；冠脉血流储备减低。B 超显示双侧颈动脉、双侧椎 动脉起始段内膜弥漫增厚；右锁骨下动脉起始处斑块。河南 2 号家系中血脂异常者 共 16 人，先证者表姨妈 15 岁时死于心肌梗死。先证者心电图显示窦性心律，无明 显 ST-T 改变，大致正常心电图。超声心动图可见左室大，二尖瓣轻度返流，未见瓣 膜钙化；腺苷负荷试验及冠脉血流储备未见异常。B 超显示双侧颈动脉、双侧椎动 脉起始段内膜弥漫增厚。 2．经检测 2 名先证者均可排除患家族性 ApoB100 缺陷症 的可能性。连锁分析发现河南 1 号先证者的致病基因与 LDL-R 基因连锁，可能与 PCSK9 基因连锁，但可能性很小。河南 2 号先证者致病基因与 LDL-R 基因和 PCSK9 基因均不连锁。3．核苷酸序列分析发现河南 1 号先证者 LDL-R 基因第 2 外显子发 生 Q12X 突变，第 97 位碱基 C→T 改变，氨基酸由谷氨酰胺变为终止密码子,为杂合 终止突变。其父亲，大姑，四姑，五姑也发现同样突变。经检索英国 FH 突变数据库 （ HYPERLINK http://www.ucl.ac.uk/fh www.ucl.ac.uk/fh），该突变在意大利，法国，土耳其人种已有报道，但在中国未 见报道。故认为河南 1 号先证者的 LDL-R 基因发生的 Q12X 突变是中国一例新的突 变，由于是终止突变，因此也是致病性突变。河南 2 号家系先证者经核苷酸序列分 析，并未发现已知基因突变，我们推测可能存在其他未知的致病基因。 [结论] 1. 两名先证者均符合 FH 的临床诊断，动脉硬化程度严重。 2. 两名患者 ApoB100 基因包括 Q3500R、R3531C 和 R3501W 位点在内的片段未见 突变，可排除患家族性 ApoB100 缺陷症可能性。 3. 河南 1 号家系：连锁分析发现其致病基因与 LDL-R 基因连锁，可能与 PCSK9 基 因连锁；核苷酸序列分析发现 LDL-R 基因第 2 外显子 97 位点 C→T 杂合终止突变 （Q12X），并且在其父亲和姑姑们中均发现该突变，Q12X 为中国新的突变，且为 致病性突变，暂未发现 PCSK9 基因突变；该先证者可能由于 LDL-R 基因致病突变， 从而引发胆固醇极度增高，进而导致 As，最终发生冠心病。 4. 河南 2 号家系：连锁分析和核苷酸序列分析均未发现已知基因突变，推测可能存 在新的致病基因，这一点有待我们进一步探讨。 5. 应用新型毛细管电泳和新基因微卫星位点，成功建立了连锁分析初筛候选基因简 单易行的方法。 [关键词] 家族性高胆固醇血症；连锁分析；微卫星；基因突变 Candidate gene analysis of two familial hypercholesterolemia phenotype families ABSTRACT [Obejective] Familial hypercholesterolemia（FH）is one kind of monogenic autosome dominant inherited disease which always lead to atherosclerosis（AS）and premature coronary heart disease（CAD）. Our research choose 2 Chinese FH families.The objective of this study is to find a preliminary screening method that can quickly and effectively analysis the mutation gene of the FH patients. We use the linkage analysis to find the relevance between virulence gene with LDL-R gene and PCSK9 gene, the latter is a new virulence gene with FH.And the linkage analysis we use the new capillary electrophoresis and the new microsatellite .