课件：生化.pptVIP

THANK YOU SUCCESS * * 可编辑 可编辑 可编辑 一位15岁的美籍非洲妇女到急诊室就诊，主诉双侧大腿和臀部疼痛一天，并且不断加重，服用布洛芬不能解除其疼痛症状。患者否认最近有外伤和剧烈运动史。但她最近感觉疲乏和小便时尿道经常有烧灼感。患者既往有症状，有时需要住院。检查发现，体温正常，没有急性疼痛。其家族其他成员没有类似的表现。患者结膜和口腔粘膜稍微苍白，双侧大腿外观正常，但有非特异性的大腿前部疼痛，其他体征正常，患者的白细胞计数升高，为17,000/mm3。而其血红蛋白含量降低，为71g/L。尿液分析显示有大量的白细胞。 诊断：镰刀细胞性贫血 简介 病因 镰刀型细胞贫血症是1949年世界上最早发现的第一个分子病由此开创了疾病分子生物学。其分子病理是β基因发生单一碱基突变，正常β基因第6个密码子为GAG，编译谷氨酸突变后变为GTG编译缬氨酸，这种单个氨基酸的替代即形成HbS。在临床上，血红蛋白S病有3种主要形式：①纯合子状态即镰状细胞贫血；②杂合子状态，即镰状细胞性状；③血红蛋白S与其他异常血红蛋白的双杂合子状态，包括血红蛋白S-β珠蛋白生成障碍性贫血、血红蛋白C病、血红蛋白D病等。 直接原因：正常的血红蛋白是由两条α链和两条β链构成的四聚体，其中每条肽链都以非共价键与一个血红蛋白相连接。α链由141个氨基酸组成，β链由146个氨基酸组成。镰刀型细胞贫血症患者的血红蛋白的分子结构与正常人的血红蛋白的分子结构不同。位于β链上从N末端开始的第6位的氨基酸，在正常的血红蛋白分子中是谷氨酸，在病态的分子中却被缬氨酸所代替。由于带负电的极性亲水谷氨酸被不带电的非极性疏水缬氨酸所代替，致使血红蛋白的溶解度下降。在氧张力低的毛细血管区，血红蛋白形成管状凝胶结构(如棒状结构)，导致红细胞扭曲成镰刀状(即镰变)。 根本原因：基因突变，CTT突变为CAT 1、血红蛋白的α—链和β—链的空间结构 有何特点？ 维持血红蛋白 四级空间结构 的力量包括哪 些化学键？ 答:(1) 血红蛋白是由四条多肽链组成的──二条α链(每条α链含141个氨基酸残基)和二条β链(每条β链含146个氨基酸残基)。每条多肽链的螺旋结构形成一个疏水性的空间，可保护血红素分子不与水接触，Fe2+不被氧化。Fe2+位于血红素卟啉环的中央，与卟啉环的4个吡咯基、O2及多肽链上的组氨酸形成六配位体。每个血红蛋白分子可逆结合4个氧分子，每克血红蛋白可结合1.34 mL氧气。（2）范德华力、氢键、离子键和疏水键作用还有亚基间的二硫键。 2、镰刀细胞性贫血的分子基础是什么？ 点突变(point mutation)发生於β-多肽链基因 (HBB 基因)上的第六个密码子 (condon)，GAG突变成GTG。结果令到 β-多肽链 (β-珠球蛋白)上的第六个氨基酸被置换，由谷氨酸(glutamic acid) 置换成缬氨酸 (valine)，谷氨酸是一个亲水氨基酸，氨基酸位点位于血红蛋白分子外部，易与水结合。但是缬氨酸是一个疏水氨基酸，这样的氨基酸分子暴露在血红蛋白分子外部是不利的。由于这样的疏水作用，血红蛋白分子的这个位点不易与水结合，水溶性降低，众多的血红蛋白分子相互聚集沉淀，形成纤维状的纤维沉淀。这样的结果是使得红细胞的形态结构发生变化，红细胞特有的圆饼状结构消失，变成扁平细长的镰刀型细胞 。 3、用什么方法可以诊断镰刀细胞性贫血？ 答：诊断方法：基因检测，限制性内切酶分析法。限制性内切酶分析法是利用限制性内切酶和特异性DNA探针来检测是否存在基因变异。当待测DNA序列中发生突变时会导致某些限制性内切酶位点的改变，某特异的限制性酶切段的状态在电泳迁移率上也会随之改变，借此可作出分析诊断。 THANK YOU SUCCESS * * 可编辑 4、为什么患者的红细胞会变成镰刀状？ 答：正常人血红蛋白β亚基的第6位氨基酸是谷氨酸，而镰刀形细胞贫血患者的血红蛋白中，谷氨酸变成了缬氨酸，即酸性氨基酸被中性氨基酸替代，仅此一个氨基酸之差，原是水溶性的血红蛋白，就聚集成丝，相互黏着，导致红细胞变形成为镰刀状而极易破碎，产生贫血。 5、患者产生症状的病理生理学基础是什么？ 答：引起贫血的原因主要有3种：（1）红细胞丢失，如溶血或出血；（2）红细胞生成缺陷，如缺铁性贫血或异常血红蛋白病；（3）血浆容量增大，如孕期，这不是真贫血，被称为假性贫血。临床上，通常根据红细胞的形态特征来划分贫血类型。此病的症状包括：精神不振和呼吸急促、出现黄疸症。镰状细胞性贫血状、骨骼及胸部或腹部出现剧烈疼痛，这是因为狭窄的血管阻塞所致。脱水、感冒或严重的感染更容易引发前述症状镰状红细胞贫血症 6、镰刀细胞性贫血在世界范围内的分布特点 镰刀型细胞贫血症主要发生在黑色人种中,在非洲黑人中的