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评价维A酸联合Rd方案对来那度胺耐药的多发性骨髓瘤患者疗效及安全性的临床研究 单中心、单臂、前瞻Ⅳ期研究 1.研究背景 多发性骨髓瘤(MM)是骨髓中单克隆浆细胞异常增生的恶性肿瘤。传统化疗治疗缓解率低，患者的中位生存期（OS）仅为2-3年，随着近几年新药的不断推出，免疫调节剂和蛋白酶体抑制剂在临床上得到大量应用，治疗的后的中位生存期也延长至5-10年，甚至更长。但多发性骨髓瘤至今仍是一种不可治愈的疾病，患者经过治疗后仍会不断复发直至死亡，在临床中是难以攻克的课题。 2013年新一代免疫调剂抑制剂来那度胺在中国上市，为多发性骨髓瘤治疗带来新的选择。来那度胺是具有独特双重作用机制的新型抗肿瘤药物。以来那度胺为基础的联合化疗方案在MM治疗中已被广泛应用，这中间多以来那度胺联合地塞米松的两药联合方案为主。在国际多中心、双盲、随机化、安慰剂对照Ⅲ期临床试验MM-009/010中，有共计704例复发难治MM患者入组，受试者被随机分入来那度胺+地塞米松RD与安慰剂+地塞米松组。研究中，RD组总缓解率为60.6%，显著高于对照组21.9%。在48个月随访时间后，尽管地塞米松治疗组中有48%患者在研究揭盲或疾病进展后跨组接受来那度胺联合地塞米松治疗，来那度胺联合地塞米松治疗的TTP（13.4个月）和OS（38个月）仍然显著优于地塞米松单药治疗。但经过来那度胺的治疗后的多发性骨髓瘤患者仍会面临复发或耐药的问题，耐药/复发后的再治疗是急待解决的问题。 国外研究显示，Wnt/β-Catenin通路的过度激活与来那度胺的耐药有关，它使得下游的CD44蛋白过表达。体内和体外试验均已证实，维A酸可以下调β-Catenin，抑制Wnt/β-Catenin通路，使细胞表面表达CD44的来那度胺耐药的骨髓瘤细胞减少，进而增强来那度胺的有效性。维A酸是一种以CD44为靶点细胞诱导分化剂，它的加入可能克服来那度胺的临床耐药 2.研究目的 主要目的：评价维A酸联合含来那度胺的Rd方案对多发性骨髓瘤患者临床疗效的影响。 主要终点完全缓解率(CR)，判定标准依据IMWG疗效评价标准 次要目的：.评价此联合方案的安全性，主要包括非血液学毒性和血液学毒性，不良事件根据国立癌症研究院不良事件通用命名标准（NCICTCAE）3.0版进行分级。 3.研究设计 研究设计概述： 这是一项单中心、单臂、前瞻的Ⅳ期研究。拟纳入15例多发性骨髓瘤患者参加本项研究。 研究包括2个阶段：筛选/基线期，治疗期/随访期。 筛选/基线期： 受试者签署知情同意书，核查是否符合纳入和排除标准。 治疗期/随访期： 符合条件的患者进入维A酸联合Rd方案组，所有接受2个周期治疗患者从第2个周期开始每1个周期进行疗效评价。=SD的患者继续治疗至疾病进展。 给药方案：来那度胺胶囊口服25mg每日给药，第1~21天； 强的松口服20mg每周给药； 维A酸口服20mg每天两次给药； 28天为一个疗程。 如果患者疾病进展，或者患者进行其他抗骨髓瘤治疗，则停止研究相关的评估。但是，仍将通过电话访问或者患者到研究中心随访的形式进行每6个月一次的生存随访。将对所有患者进行生存随访直至最后一例患者完成随访（图1）。 通过监测不良事件、体格检查、生命体征和实验室检查进行安全性评估。 3.1受试者入选标准 1.男女均可，年龄不限； 2. 来那度胺耐药的多发性骨髓瘤患者； 3.没有明显心肌淀粉样变性（心脏彩超室间隔≤12mm、nt-BNP322）； 4.肺部感染（如果有）得到有效控制； 5.慢性病毒性肝炎（如果有）得到有效控制；（表面表面抗原阳性者需要定期监测DNA拷贝数）； 6. 肝功能（转氨酶、胆红素）?2倍正常值上限； 7.预计生存期超过3个月； 8.受试者（或其合法代表）必须签署一份知情同意书，表明他们了解研究目的和必要的研 究步骤，并且愿意参与这项研究。 3.2受试者排除标准 1.既往使用来那度来持续有效的多发性骨髓瘤患者，或已经使用三药治疗的患者 2.治疗过程中患者出现疾病进展根据研究者评估需要进行方案更改； 3.患者合并有未控制的或严重的心血管疾病，包括在入组前6个月内的心肌梗塞，纽约心脏病学会(NYHA)定义（附录3）的III–IV级心衰、未控制的心绞痛、临床显著的心包疾病或心脏淀粉样变性； 4.对来那度胺或维A酸过敏； 5.有严重骨髓抑制，根据研究者判断可能会影响治疗患者； 6.根据方案或者研究者的判断，患者患有严重的躯体疾病或精神疾病有可能会干扰对本临床研究的参与； 7.正在接受其它试验性药物治疗的患者； 8.妊娠或哺乳期妇女。 附录 国际骨髓瘤工作组统一疗效标准 （International Myeloma Working Group Uniform Response Crite