关节炎诊断与治疗课件.pptVIP

针对NSAIDs的副作用，多年来一直着眼于： 胃肠道方面：肠溶片、缓释剂、前药、与米索前列醇混合为复方制剂等，试图通过改变剂型，减少副作用，但均难于避免药物经体循环到达胃粘膜产生副反应。 肾脏方面：舒林酸以非活性的产物经肾脏排泄，减轻肾毒性，其它没有办法。 血小板：只能在药物说明书上告戒慎用。 环氧化酶异构体理论 环氧化酶存在2个异构体： 一个为构建型， 称COX-1 另一个为诱导型，称COX-2 花生四烯酸 COX-1 (基础性) COX-2 (诱导性) 胃 肠道 肾 血 小 板 发 炎 部 位  巨 噬 细 胞 滑 膜 细 胞 内 皮 细 胞 (--) NSAID 非甾体抗炎药 前列腺素 前列腺素 抗炎药的新目标：COX-2 糖皮质激素 (封闭mRNA的表达) (--) COX-2 特异性抑制剂 X 在 120 位置的 精氨酸 (Arginine) C-端 活性 片断 花生四烯酸 前列腺素 Adapted from Kurumbail et al, 1996 N-端 COX-1：前列腺素的产生 亲水的 「侧袋」 N-端 C-端 活性 片断 CSI 亲水的磺胺基与“侧袋”内的513 位精氨酸 、90位组氨酸形成氢键 CSI 结构 中的苯基与疏水 的「通道」结合 在120位置的 精氨酸(Arginine) Adapted from Kurumbail et al, 1996 COX-2：前列腺素的产生 花生四烯酸 前列腺素 COX-1 N-端 NSAID 的羧基端 与120位 精氨酸以 盐键结合 C-端 活 性 片 断 COX-2 N-端 NSAID 的羧基端 与120位 精氨酸以 盐键结合 C-端 活 性 片 断 传统 NSAID 的羧基端与 COX-1 和 COX-2 在120 位的精氨酸结合 Adapted from Kurumbail et al, 1996 花生四烯酸 传统 NSAID：无选择性抑制COX-1和COX-2 花生四烯酸 Penning et al, J.Med.Chem. 40:1347, 1997 N N H 3 C C F 3 S N H 2 O O 能够与 COX-2 亲水「侧袋」接合 的磺胺侧链 能够和疏水「通道」 接合的甲苯基 没有可以和 COX-1 120 位精氨酸结合的 羧基末端 塞来昔布 (Celecoxib)：一个以目标结构为设计基础的“COX-2特异性抑制剂” C-端 活 性 片 断 花生四烯酸 前列腺素 化学结构中较大的磺胺侧链阻碍 CSI 进入 COX-1 的通道 化学结构没有可以与120位精氨酸结合的羧基 COX-2 特异性抑制剂与COX-1 亲水的 「侧袋」 N-端 C-端 活性 片断 CSI 亲水的磺胺基与“侧袋”内的513 位精氨酸 、90位组氨酸形成氢键 CSI 结构 中的苯基与疏水 的「通道」结合 花生四烯酸 在120位置的 精氨酸(Arginine) 磺胺端侧链与亲水侧袋紧密结合 Adapted from Kurumbail et al, 1996 COX-2 特异性抑制剂与COX-2 WHO最新药物ATC分类 WHO 最近认定了新一类的抗炎药 NSAIDs 的亚类： M01AH COX-2 特异性抑制剂 =“COXIBS”(昔布类) 塞来昔布(Celecoxib) ── 第一个昔布类药物(coxib)，排名为：M01AH01 西乐葆： 第一个真正的COX-2特异性抑制剂，在治疗剂量时只特异性抑制COX-2，不抑制COX-1 治疗骨关节炎的疼痛与最大剂量的双氯芬酸的疗效相似 治疗类风湿关节炎的疼痛和炎症与最大剂量的双氯芬酸的疗效相似 降低传统NSAID溃疡并发症的年发生率达8倍 良好的胃肠道耐受性 不增加高血压和外周水肿的发生率 可与大多数药物(包括低剂量阿司匹林)同时使用 类固醇激素 具有较强的抗炎作用，只要正确使用，不但可避免副反应，而且是治疗RA良药。 进展侵蚀型RA治疗初期可以用小剂量中效激素。泼尼松，10mg，每日1次，上午8时顿服。 激素必须与免疫抑制剂或慢作用药联合使用，作为过度性用药。 不合理使用激素 长期大剂量激素，副作用超过病变本身。 全身性使用长效或超长效激素，易导致下丘脑－垂体－肾上腺皮质轴的过度抑制，使日后减药停药困难。 不合理使用激素包括：长时期使用中等以上剂量泼尼松，长时期使用地塞米松，反复肌肉注射泰必治（地塞米松+保太松）、康宁克通A、得宝松等。 甲氨喋呤 推荐治疗剂量每周7.5-15mg； 已被认同为治疗RA的一线药； 采用联合化疗者，常以MTX为基础； 治疗初期注意胃肠道反