计算机辅助药物设计在甾体类芳构酶抑制剂和HEPT类HIV-1逆转录酶抑制剂分析中的应用-物理化学专业论文.docxVIP

摘要摘要 摘要 摘要 诗算辍转劈懿物设计(eADD)在药物戆先导讫食糖戆发溪窝嚣笈过程中起蕾 日髓重要的作用。通过计算化学和计算生物学方法地运用，可以在原子水平上系 统骈究药麴分子翁翡理纯擎链质以及药魏鞠其受髂瓣结合；髂怠学籁统计攀方法 可以有效地处理越来越多地化学和生物信息，从而将其更好地运用到药物设计中 去。翟莛CADD蠢教公试为一穆离效魏药锈设计手段，在本论文串，我稍对两类 重鬃的抑制剂类药物，即甾体类芳构酶抑制舞U和HEPT类HI、，一1逆转录酶抑制 裁进行了这方面韵研究。韵 P450势翰酶是馕他人体蠹雄激繁向蛙激素转忧的蹑逮酶，对芳构酶蛉瓣铡爵 导致体内雌激素水平的有效降低，从而达到治疗乳腺癌及其他雌激綮依赖性疾病 憨誉瓣。我们裁鹰分予蘸力学嚣量予健学AMl经骢方法辩系列19一篷取代戆雄 甾二酮芳构酶抑制剂的定缴构效关慈进行了Hansch方法研究，结聚表明诚位置 数取代基努须簿合P450芳稳酶嚣靛霞点懿立棼散寂移菠承作瘸蕊辫求。魏类诧 台物作为较好的电予供体与芳构酶缩合，给呶子的主要基团为2l一位含s取代基。 这蹙疆究结聚为莰计活注受窿麓芳褐酶繇稍翔提供了有益瀚参考信惫。 艾滋病(AIDS)即获得性兔疫缺蛾综合痉是由人类免疫缺陷病毒(HrV)gi致。娃 HIV，1逆转寐酶(Reverse transcriptase，RT)为靶点设计高选择性的逆转录酶抑制剂 作为蒎艾滋瘸毒药戆，是器蒋匿走外药物研究嚣发瓣热点。疆娶yr类钕凌终为菲 核替类逆转泶酶抑制剂O心烬TIs)以熊较小的毒副作用和较强的抗耐药性颇漫研 究者毒辣。蔽餐j霹臻芬JL教授实验缀奢或弱～系列静蒙平纂敷筏懿HEPT类镞凌 进行了研究，利用分子对接程序Flexidock和Autodock得到这一系列分子的药效 褥蒙，著基于魏鞠象樽裂了颈瓣筢力菝蘩翡CoMFA、CoMSIA、壬王QSAR模疆， 并利用这些模型很好的解释丁化台物的构效关系及其和HIVRT的捧用机理，怼 这裘捧翻粼静设计摄供了菲常重要酌肩示。 美键词：计簿机辅助药物设计，定擞构效关系，分予对接，鼹子化学，抑制剂， 芳构酶，雄漤二蘸，；}棱营类HIV-1遵转录酶，s祭荦墓取筏HEPT类酝犍 复旦丈学化学系硕士论文 AbstractAbstract Abstract Abstract Computer—Aided Drug Design(CADD)has become increasingly impo娃ant in lead discovery and drug development．Computational chemistry and computational biology have been widely used to calculate the properties of small molecular drug candidates and to study drug-receptor interaction at the atomic level．Information science and statistic methods are increasingly essential in constructing and managing and mining the huge chemical and biological activity database． Therefore CADD has been identified as all efficient and cost-effective tool in drug discovery．In this thesis，its application on the two important inhibitors， androstenedione analogs and HEPT analogs are reported． Aromatase is ail enzyme complex responsible for the conversion of androgens to esffogens which play important roles in both normal physiology and reproduction and in certain estrogen-responsive disease states，such as hormone-dependent breast cancer．Since aromatase is the rate limiting step for the biosynthesis of estrogens，it is an appropriate tar