内酰胺酶抑制剂PPT课件.ppt

β-内酰胺酶抑制剂的作用机制 克拉维酸对β-内酰胺酶的活性位点有高亲和力,能与催化中心相结合,以竞争性抑制剂的方式发挥作用。随后与酶分子中的丝氨酸的羟基发生反应,通过β-内酰胺羰基和β-内酰胺环打开而使酶酰化。 克拉维酸的作用机制 克拉维酸的作用机制 这个反应和β-内酰胺酶与敏感底物如苄青霉素之间发生的反应是一样的。 对于一般敏感底物,酰基-酶复合物迅速水解释放出活性酶和无抗菌活性的产物。 而由克拉维酸与酶形成的酰基-酶复合物则相对比较稳定,水解很慢,或者与酶发生进一步反应而达到更稳定。因为β-内酰胺环的水解及随后的恶唑烷环打开暴露出了反应基团,在活性部分形成稳定的共价键。 产生这种类型的抑制作用的化合物被称为自杀性抑制剂或依赖失活作用机理的灭活剂。由于这些反应具时间依赖性,因此克拉维酸可称是一个进行性抑制剂。 克拉维酸的作用机制 酶与克拉维酸的内酰胺环反应,生成强的结合物(I)后,酶暂时被抑制,随后一部分水解为原来的酶和克拉维酸,另一部分脱酰化反应产生反应性很强的衍生物(Ⅱ和Ⅲ),再与酶作用形成无活性的不可逆的蛋白质(酶)结合物(Ⅳ、Ⅴ和Ⅵ),即酶被不可逆地钝化、抑制剂本身也被破坏。 二、人体内β-内酰胺酶-----肾脱氢肽酶抑制剂的研究开发－－－肾肽酶的发现及作用机