新版GMP质量管理体系培训.ppt

* * * * * 环境监测 全面、全过程检测 对无菌生产区环境的评估 对人员资格的确认(所有无菌区工作人员） 环境的清洁：灌装结束4小时内 * 收集和培养 按灌装的先后顺序轧盖 翻转接触所有表面 培养：20-25度7天，30-35度7天 在中间转换温度和培养结束时100％灯检 记录污染瓶数 记录丢弃的数量和原因，不得随意丢弃 * 最差条件挑战 储存时间： 灌装设备、灌装部件、储罐、无菌物料、药液在实际灌装前能够放置的最长时间 例1: 用需要再灭菌前的灌装设备、灌装部件、储罐、无菌物料参与培养基灌装 例2:无菌过滤后存放在储罐内的培养基到实际生产时产品的最大储存时间后再灌装 ?? * 最差条件挑战 无菌灌装时间 在培养基灌装中模拟用时最长的瓶子满批量生产需要的时间，其中包括正常的干扰时间（换班、设备维修） 灌装速度和瓶子规格 灌装速度和瓶子规格的关系 最慢的速度，最大的瓶子规格 最小的瓶子规格，最快的速度 * 最差条件挑战 人员 培养基灌装时模拟无菌区可能容纳最多的人数 无菌区工作人员至少每年参与一次培养基灌装 操作干扰 正常的（灌装线装配，称量调节，加胶塞，处理倒瓶，取样，环境监测） 非正常的（设备故障，灌装线堵塞，轨道调节，拆卸/替换破损的部件） 干扰的次数应该不少于正常生产时发生的次数 工艺气体 使用氮气的，因考虑其不利于微生物生长，以压缩空气代替 * 培养基灌装失败后的调查 不管批次量有多大,只要培养基灌装中存在污染就意味着无菌保证有问题 设计合理、操作适当的无菌灌装污染水平应为零 灌装瓶数 结果判断 5000 如有1瓶污染，调查并再验证 5000~10000 如有1瓶污染，调查并重复培养基灌装 如有2瓶污染，调查并考虑再验证 10000 如有1瓶污染，进行调查 如有2瓶污染，调查并考虑再验证 * 培养基灌装失败后的调查 环境和人员监测数据 灭菌记录和设备校验记录 灌装区域清洁消毒记录 人员培训记录 高效过滤器完整性测试记录 压差记录 溶液除菌过滤器完整性测试记录 污染菌来源 丢弃的培养基灌装瓶 灌装时的干扰活动 其他偏差和干扰活动 * 容器密封性验证 目的：保证灭菌过程后和产品有效期内密封系统的完整性 密闭系统：安瓿或容器/胶塞系统 方法： 物理方法：染料检漏法，盐水渗入法，高压电极检测机 微生物检测法： 气溶胶法 将灌装培养基的压盖容器放置在充满微生物的气溶胶腔室内，保持一定温度、压力、湿度和时间 微生物浸泡法 将灌装培养基的压盖容器倒置在一定浓度的特定微生物的溶液内，保持一段时间 * 微生物浸泡法操作步骤 菌液 待确认密封口 支架 培养基 容器 选择试验菌种（大肠埃希氏菌、铜绿假单胞菌、粘质沙雷氏菌） 制备菌悬液 一接种环置10ml TSB中30-35度培养16-18小时，再置于1000 ml TSB中培养22-24小时，浓度不小于106/ml 准备灌装有培养基的西林瓶（按正常程序轧铝盖） 试验： 将铝盖去除 倒置于菌悬液中4小时 取出后消毒外表面 培养7天，每天观察生长情况 培养基的阳性试验 * 粉针剂、冻干粉针、小容量注射剂工艺验证的异同 粉针剂 冻干粉针 小容量注射剂 相同点 遵循一般验证程序 - 设计，安装，运行，性能，产品 基本范围相同：布局设计，建筑材质，环境级别，HEPA，工艺用水，纯蒸汽，清洗灭菌去热原设备及程序，气体系统，人员，包装，无菌工艺，产品工艺 不同点 无菌粉末的处理，分装机，培养基灌装程序 冻干机，无菌过滤器 洗烘灌封机，不一定是最终灭菌产品 * 无菌工艺的再验证 法规性和定期性的再验证 计量器具（每年一次） 培养基灌装（每年两次） 高效过滤器泄漏试验（每年两次） 关键灭菌设备及灭菌程序（灭菌釜，热隧道，冻干机，储液罐）（每年一次） 人员（每年一次） 变更引起的再验证 变更应评估对产品质量可能的影响 原料，包材 工艺参数或路线 设备改变或重大维修 处方改变，批量改变 偏差、质量事故等 * 不同品种共线生产的验证要求 评估不同品种共线生产的风险，制定控制措施 核心是防止交叉污染 制订有效的清洁规程 拆卸、清洗、干燥、储存、装配 清洁剂的选择 清洁验证 确定残留物限度标准（化学/微生物） 确定取样点和检验方法 日常监控和再验证 * 常见问题 “无菌工艺验证包括工艺无菌性验证和产品验证”，是否可以理解为在产品注册申报时就已形成本产品的完整的工艺规程中规定的各项参数的验证？ 在生产过程中，无菌灌装线上沉降碟的放置是否应在所用操作开始前完成？ 沉降碟需要暴露多长时间？ 动态沉降菌检测中，等结果出来已经是2-3天后了，如何根据结果进行判断？ * 压缩空气的微生物检测如何很好的进行？ 请问如何建立警戒限或纠偏限？有无相关的计算公式或技术要求？ 无菌检查不合格时，如有真菌不