磺酰胺嘧啶类内皮素受体拮抗剂的构效构动关系及分子设计-工业催化专业论文.docxVIP

四川大学硕士学位论文磺酰胺嘧啶类内皮素受体拮抗剂的构效／构动关系 四川大学硕士学位论文 磺酰胺嘧啶类内皮素受体拮抗剂的构效／构动关系 及分子设计 工业催化专业 研究生李钢 指导教师周鲁教授 内皮素(Endothlin，ET)是1988年由Yanagisawa等发现的由21个氨基酸组成 的多肽，包括：ET-1，ET-2和ET-3，通过G蛋白偶联受体ETA和ETB发挥其生理 作用，具有很强的缩血管作用。研究表明，ET与许多临床疾病：如高血压、肾 衰竭、心力衰竭、脑中风、脑血管痉挛、蛛网膜下腔出血、颅内动脉瘤破裂、 动脉硬化、心绞痛、哮喘的病理和生理变化密切相关。由于肽类内皮素受体拮 抗剂大都有半衰期短，生物利用度低，nN吸收不良等缺点，因此，研制半衰 期长，生物利用度高，口服吸收良好的非肽类内皮素受体拮抗剂倍受关注。目前 非肽类内皮素受体拮抗剂的研究，已成为药物研究领域的热点问题。通过对天 然产物及化合物库的广泛筛选及合理的药物设计，已获得了许多具有ET拮抗 活性的非肽类分子，并且有些经过成功的结构改造成为具有较高活性的化合物。 本文研究目的是通过磺酰胺嘧啶类内皮素受体拮抗剂的构效／构动关系研 究及分子设计，为开发此类高效、特效新药研发提供新的思路和参考。本文选 取文献报道的非肽类内皮素受体拮抗剂Bosentan的药效团为基本骨架的107个 已知对ETA和ETB受体拮抗活性的磺酰胺嘧啶