单元操作-制粒.ppt

第三节 制 粒 一、概述 从广义上，制粒（granulation）是将粉末、块状、熔融液、水溶液等状态的物料经过加工，制成具有一定形状与大小的粒状物的操作。 广义的制粒包括块状物的细粉化（size reduction）熔融物的分散冷却固化（prilling）等广泛范围。从狭义上讲，制粒是“把粉末聚结成具有一定形状与大小的颗粒的操作”，从而也叫agglomeration。为了区别单个粒子与聚结粒子，把前者叫第一粒子（primary particle），把后者叫第二粒子（second particle）。 制粒操作作为粒子的加工过程，几乎与所有的固体制剂相关，且关系固体制剂的质量。 制粒的目的在于 ①改善流动性：一般颗粒状比粉末状粒径大，每个粒子周围可接触的粒子数目少，因而粘附性、凝集性大为减弱，从而大大改善颗粒的流动性，物料虽然是固体，但使其具备与液体一样定量处理的可能； ②防止各成分的离析：混合物各成分的粒度、密度存在差异时容易出现离析现象。混合后制粒，或制粒后混合可有效地防止离析； ③防止粉尘飞扬及器壁上的粘附，制粒后可防止环境污染与原料的损失，有利于GMP的管理； ④调整堆密度，改善溶解性能； ⑤改善片剂生产中压力的均匀传递； ⑥便于服用，携带方便，提高商品价值等。 制粒物可能是最终产品也可能是中间体，制粒操作使颗粒具有某种相应的目的性，以保证产品质量和生产的顺利进行。如在散剂、颗粒剂、胶囊剂中颗粒是最终产品，制粒的目的不仅仅是为了改善物料的流动性，而且可使颗粒的形状、大小均匀等以保证外形美观；而在片剂生产中颗粒是中间体，不仅改善流动性以减少片剂的重量差异，而且能改善颗粒的压缩成形性。 制粒方法有多种，采用不同的制粒方法，所得颗粒得形状、大小、强度、崩解性、溶解性、压缩成形性也不同，从而产生不同的药效，应根据所需颗粒的不同特性与目的选择适宜的制粒方法。药物的制粒方法可归纳为三大类[9]，即湿法制粒、干法制粒、其它方法制粒，表16-4表示各种制粒方法。 二、湿法制粒 湿法制粒（wet granulation）是在药物粉末中加入液体粘合剂，靠粘合剂的架桥或粘结作用使粉末聚结在一起而制备颗粒的方法。 由于湿法制粒的产物具有外形美观、流动性好、耐磨性较强、压缩成形性好等优点，在医药工业中的应用最为广泛。而对于热敏性、湿敏性、极易溶性等特殊物料可采用其它方法制粒。 （一）制粒机理 1．粒子间的结合力 制粒时多个粒子粘结而形成颗粒，Rumpf提出粒子间的结合力有五种不同方式[10]： （1）固体粒子间引力 固体粒子间发生的引力来自范德华力（分子间引力）、静电力和磁力。这些作用力在多数情况下虽然很小，但粒径＜50μm时，粉粒间的聚集现象非常显著。这些作用随着粒径的增大或颗粒间距离的增大而明显下降，在干法制粒中范德华力的作用非常重要。 （2）自由可流动液体（freely movable liquid）产生的界面张力和毛细管力 以可流动液体作为架桥剂进行制粒时，粒子间产生的结合力由液体的表面张力和毛细管力产生，因此液体的加入量对制粒产生较大影响。液体的加入量可用饱和度S表示：在颗粒的空隙中液体架桥剂所占体积（VL）与总空隙体积（VT）之比，即。 液体在粒子间的充填方式由液体的加入量决定，参见图16-17。 (A)干粉状态: (a)S≤0.3时，液体在粒子空隙间充填量很少，液体以分散的液桥连接颗粒，空气成连续相，称钟摆状（pendular state）； (b)适当增加液体量0.3＜S＜0.8时，液体桥相连，液体成连续相，空隙变小，空气成分散相，称索带状(funicular state)； (c)液体量增加到充满颗粒内部空隙（颗粒表面还没有被液体润湿）S≥0.8时，称毛细管状(capillary state)； (d)当液体充满颗粒内部与表面S≥1时，形成的状态叫泥浆状(slurry state)。毛细管的凹面变成液滴的凸面。 一般，在颗粒内液体以悬摆状存在时，颗粒松散；以毛细管状存在时，颗粒发粘，以索带状存在时得到较好的颗粒。可见液体的加入量对湿法制粒起着决定性作用。 （3）不可流动液体（immobile liquid）产生的附着力与粘着力 不可流动液体包括高粘度液体和吸附于颗粒表面的少量液体层（不能流动）。因为高粘度液体的表面张力很小，易涂布于固体表面，靠粘附性产生强大的结合力；吸附于颗粒表面的少量液体层能消除颗粒表面粗糙度，增加颗粒间接触面积或减小颗粒间距，从而增加颗粒间引力等，如图16-18A[11]。淀粉糊制粒产生这种结合力。 （4）粒子间固体桥（solid bridges） 固体桥（图16-18B）形成机理