微生物在药学中的应用抗生素其它药物微生物与药物变质课件.pptVIP

微生物在药学中的应用　　;抗生素（antibiotics）; 医疗用抗生素的特点;抗生素的分类 抗生素产生菌的分离和筛选 抗生素的制备 抗生素的生物合成 抗生素的主要作用机制 抗药性 抗生素的单位及效价测定 ;（1）按化学结构分类;（2）按作用对象; 新抗生素产生菌的分离和筛选; 抗生素生产的工艺过程;抗药性 （drug resistance）p287;抗菌药物的发展史也就是细菌对其耐药性的发展史;一、抗药性产生的遗传机制 1 、自发突变与药物选择 （1）由敏感菌的遗传物质自发突变产生。 （2）药物选择的结果是杀死敏感菌，耐药菌富集。 2 、 细胞间抗药性的基因转移 染色体上的耐药基因—通过接合、转化、转导和转座子而转移。 质粒上的耐药基因—自行复制，代代相传，并在不同种属间转移（性菌毛的接合作用）;二、抗药性产生的生物化学机制;β-内酰胺酶抗生素耐药菌产生耐药的β-内酰胺酶。 （钝化酶） β-内酰胺类抗生素的原始靶位为PBPs（penicillin-binding protein），耐药菌的PBPs的数目、位置、与抗生素亲和力发生改变，青霉素失活。（靶位的改变） 磺胺类耐药菌株合成了对磺胺不敏感的二氢叶酸合成酶，而引起耐药。 （靶位的改变） 喹诺酮类耐药菌的gyrA(gyrase)基因突变，DNA螺旋酶A亚单位的变化，对该类药物不敏感。其中，gyrase（DNA旋转酶）为一种类型的拓扑异构酶，引入负超螺旋至闭环双链DNA中。 （靶位的改变）;绿脓杆菌对β-内酰胺类耐药，细菌外膜限制抗生素分子渗入膜内。 四环素耐药菌由耐药决定簇编码的膜定位蛋白介导使四环素从细菌细胞流出而耐菌。 （细胞膜通透性的改变） ;三、耐药性的控制;四、耐药性和青霉素酶的测定;MIC和MBC的测定 杀菌曲线; 试管连续稀释法 适用于试验菌数量较少的场合，试验工作量大。 平板倍比稀释法 目前抗生素的临床前研究一般采用此法。平板倍比稀释法是根据药物在琼脂培养基中扩散的原理，将细菌接种在含有不同浓度抗生素的平板上恒温培养16~18小时，可抑制细菌生长的最低药物浓度为最低抑菌浓度（MIC），可杀灭细菌的最低药物浓度为最低杀菌浓度（MBC）。MIC或MBC值愈小，则药物的抑菌或杀??作用愈强。 最低杀菌浓度(MBC)测定　　将系列稀释的抗菌药物溶液与试验菌液(终浓度为105-106CFU/ml)混合，对照管不含抗菌药物，经37℃，18～20h孵育后，将无细菌生长的各管培养液转种于不含抗菌药物的琼脂平皿表面，37℃再孵育18h，细菌减少99.9%的最低药物浓度。;; 将菌悬液与一定浓度的药物混合，使其浓度为105 CFU/ml左右，于37℃恒温培养，定时取样进行平板活菌计数。以细菌浓度对数为纵坐标，培养时间为横坐标，绘制杀菌曲线。实验应包括空白对照和阳性对照。药物的杀菌效果越好，细菌浓度随培养时间下降的越快，药效越好。;一、抗生素的效价单位;各种单位： 1 重量单位 ???? 以抗生素活性部分的重量为单位，1mg=1000 U 2 类似重量单位 ????? 以抗生素盐类纯品的重量为单位，1mg=1000 U 3 重量折算单位 以原始的生物活性单位相当的实际重量为1单位加以折算，如青霉素G钠盐：1mg=1667u（以50ml肉汤中抑制金葡菌生长的最小青霉素量为1 U） 4 标准品—与商品同质的、纯度较高的抗生素，每毫克含有一定量的单位，可供作测定效价的标准。我国由中国药品生物制品检定所分发 5 标示量—抗生素制剂标签上的标量（单位或重量）;物理方法 化学方法 微生物学方法 稀释法 比浊法 琼脂扩散法 管碟法——二剂量法（常用）; 抗生素的效价测定—管碟法;SH;氨基酸 维生素 甾体化合物 酶与酶抑制剂 菌体制剂与活菌制剂（微生态制剂） 核酸类药物 免疫调节剂 受体拮抗剂 微生物多糖 微生物免疫制剂 微生物毒素 其他;酶抑制剂 （非感染性的生理疾病与人体某些酶的失控有关。） 卡普托利是血管紧张素转移酶抑制剂：降血压 Prosca是5α-睾丸酮还原酶抑制剂：治疗前列腺肥大 乌苯美司是氨肽酶（细胞表面的一种水解酶）抑制剂：刺激细胞免疫作用，用作肿瘤辅助治疗。 洛伐他汀即1，3-羟基戊二酰辅酶A（HMGCoA）是还原酶抑制剂：治疗高血压 普伐他汀：降血脂药 阿卡波糖是α-葡萄糖苷酶抑制剂：治疗糖尿病、肥胖与餐后高血糖 伏格列波糖是α-葡萄糖苷酶抑制剂，用于治疗糖尿病。;通过分离参与各种病的酶，是能否找到有效的酶抑制剂最重要的步骤。有了自己独特的筛选模型，就能创造新药。 从蛋白激酶-C抑制剂中分离到了有抗肿瘤活性的物质，从HIV蛋白酶抑制剂中找到了有可能治艾滋病的药物。 ;胆