2013周立春仿制药杂质研究探讨.pptVIP

不同原料药之间的杂质谱比较 原料药杂质谱与制剂杂质谱差异 三、分析方法学的验证与评估 分析方法验证的目的 分析方法验证的内容 分析方法验证的评估 药品质量标准分析方法验证指导原则收载于中国药典2010版二部附录Ⅱ-ⅩⅨ A（参考ICH的相关规定） 药品质量标准分析方法验证的目的是证明采用的方法适合于相应检测要求。 方法验证在分析方法建立过程中具有重要的作用，并成为质量研究和质量控制的组成部分。 只有经过验证的分析方法才能用于控制药品质量。 方法验证是制订质量标准的基础。方法验证是药物研究过程中的重要内容。 前 言 机械与严谨 局部与整体 八股格式与融会贯通 应试教育与素质教育 有关物质控制 有关物质——关于分离及检测方法 流动相 在保证灵敏度的前提下，一般采用等度洗脱；必要时可采用梯度洗脱方式（如：多杂质组分的分离，等度洗脱分离效果不佳；或杂质性质相差较大，等度洗脱时间过长，损失灵敏度） 例：法莫替丁氯化钠注射液 流动相以挥发性流动相为好，一般情况下尽量不加离子对试剂。 法莫替丁氯化钠注射液（有关物质） 原国家标准方法 等度洗脱 结果：23.6% 2010年版方法 梯度洗脱 结果：28.3% 厂家 批号 2010年版 原国家标准 最大单个杂质% 有关物质总量% 最大单个杂质% 有关物质总量% 1 060301A 1.7 3.7 0.8 1.8 060301B 1.7 3.9 0.9 2.0 060301C 1.9 4.0 0.9 1.9 2 060409 1.7 6.4 0.9 3.0 060415 1.8 6.8 0.9 2.9 060416 1.9 6.6 0.8 2.6 32.5 7.7 0.7 1.7 2.5 8.1 1.0 1.7 2.5 7.6 0.9 1.7 4 2006030801 10.2 28.3 9.0 23.6 2006021803 9.9 28.2 8.3 22.9 2006021804 14.8 35.5 9.7 27.9 50.6 2.4 0.6 2.6 0.6 2.7 6 0603016 1.7 4.4 0.5 1.5 0603017 1.8 4.6 0.5 1.3 0603018 1.6 4.4 0.7 1.6 液相色谱常用检测器 光学检测器：紫外、荧光、示差折光、蒸发光散射（通用型检测器） 电化学检测器：极谱、库仑、安培 电学检测器：电导、介电常数 质谱检测器 选择性检测器：灵敏度较高 2010版药典二部采用检测器情况 检测器类型 品种个数 紫外检测器 1333个 蒸发光散射检测器 28个 示差检测器 10个 电导检测器 5个 有关物质控制 有关物质——关于分离及检测方法 检测器 一般采用紫外检测器：波长的选择更加关注杂质的最大吸收或最佳检测参数，以提高杂质的检测灵敏度。 难以兼顾各杂质可选择多波长检测 部分品种采用蒸发光检测器：谨慎选用蒸发光检测器，必要时对主要实验参数进行描述。 有关物质检测波长的确定 头孢地嗪 通过采用DAD检测器在不同检测波长检测各种破坏试验的杂质变化情况，发现有的杂质在215nm和262nm的紫外吸收不同。在215nm的吸收与主峰的吸收接近，因此检测波长定在215nm。 破坏试验不同波长的杂质变化 加速破坏条件 (0.5mg/ml样品溶液) 有关物质(%) 波长 215nm 254nm 262nm 未破坏 单个 0.18 0.17 0.17 总量 0.36 0.33 0.30 加0.1mol/L盐酸1ml，放置7小时，加0.1mol/L氢氧化钠1ml 单个 4.0 5.2 4.8 总量 10.6 7.4 6.5 加0.1mol/L氢氧化钠1ml，放置30分钟，加0.1mol/L盐酸1ml 单个 5.8 6.5 6.7 总量 10.3 8.4 8.2 4000lx光照24小时 单个 1.9 1.8 1.6 总量 4.8 3.5 2.9 水浴30分钟 单个 12.5 10.5 9.3 总量 37.1 26.7 24.1 加30%过氧化氢1ml，放置24小时 单个 5.4 5.5 5.6 总量 8.1 8.0 8.2 头孢地嗪的紫外吸收图 杂质之一的紫外吸收图 有关物质控制 有关物质——关于系统适用性试验要求：分离度* 通过分离度的限制来保证分离的重现性。要求杂质和主成分、杂质之间的分离度均要得到良好保证。 （1）采用杂质对照品 溴丙胺太林：呫吨酸、呫吨酮、9－羟基溴丙胺太林与溴丙胺太林峰之间的分离度均应符合要求； 尼莫地平：杂质I与主峰分离度应大于3.0； 枸橼酸氯米芬有关物质中要求其顺