中药比较药代动力研究思路与应用宋敏ppt课件.ppt

* 第二部分 复方丹参制剂比较药代动力学 丹参和三七配伍后主要活性成分药代动力学相互作用，探讨它们的配伍机制 * 复方丹参方的药代动力学研究 复方丹参方由丹参、三七和冰片三味药材组成。 是活血化瘀的名方，广泛用于治疗冠心病、心肌梗塞、心绞痛、抗血栓等心血管疾病。 来源于丹参的酚酸类成分和二萜醌类成分及来源于三七的皂苷类成分是复方丹参方中的主要药效物质。 * 复方丹参方主要活性成分结构 三七皂苷R1 人参皂苷Rg1 人参皂苷Rb1 酚酸类成分 二萜醌类成分 皂苷成分 * 受试灌胃混悬液的制备和含量测定 丹参灌胃液： 丹参片30片，CMC-Na制备 三七灌胃液： 三七片20片，同法制备 丹参-三七配伍灌胃液： 丹参片30片+三七片20片，同法制备 含量测定 (mg·mL-1) 丹参 三七 丹参-三七 丹参素 0.21 — 0.21 紫草酸 0.44 — 0.44 迷迭香酸 0.27 — 0.27 丹酚酸B 4.05 — 4.05 丹酚酸 A 0.16 — 0.16 丹参酮ⅡA 0.19 — 0.19 隐丹参酮 0.20 — 0.20 三七皂苷R1 — 0.46 0.46 人参皂苷Rg1 — 1.75 1.75 人参皂苷Rb1 — 2.02 2.02 * 药代动力学试验设计 三周期自身对照试验设计 健康比格犬8只，雌雄各半，给药剂量均为1ml/kg 周期1 丹参混悬液：相当于丹参素0.21 mg·kg-1，丹参酮ⅡA0.19 mg·kg-1，隐丹参酮0.20 mg·kg-1 周期2 三七混悬液 ：相当于三七皂苷R10.46 mg·kg-1，人参皂苷Rg11.75 mg·kg-1和人参皂苷Rb12.02 mg·kg-1 周期3 丹参-三七配伍混悬液 灌服前及灌服后0.25、0.5、1、1.5、2、3、4、5、6、8、12、24、48、72、96和120 h分别经前肢静脉取血约3.5mL，置肝素化离心管中，900?g离心10 min分取血浆，于-80℃避光保存供血药浓度测定用。 比格犬经过足够长的清洗期后开始下一周期试验。 * 血药浓度测定结果 配伍前后药动学行为有显著差异： 丹参素、三七皂苷R1、人参皂苷Rg1、人参皂苷Rb1 配伍后， AUC减少44%， Cmax显著降低，t1/2缩短，清除速率加快。 配伍后， AUC显著降低 ，Cmax显著减小，CLz/F增大 配伍后， AUC显著降低 ，Cmax显著减小，Tmax延后，CLz/F未见明显变化 * 血药浓度测定结果 配伍前后药动学行为无显著差异： 丹参酮ⅡA 、隐丹参酮 * 小结与讨论 药动与药效：配伍对于丹参素和三个皂苷成分的药代动力学行为有较大影响。但这并不一定意味着中药配伍后整体药效的下降。丹参、三七配伍作为经典的药对，其活血化瘀的疗效优于单味药已久经考验。文献报道，人参皂苷Rb1对于心肌细胞长时程增强的活性在5nmol时出现最大值；人参皂苷Rg1和Rb1均在浓度为40 μg·mL-1时有最强的神经保护作用，而在更高剂量时无作用甚至出现反作用 肠道菌群作用：皂苷成分口服进入体内后，大部分在肠道菌群的作用下水解生成其代谢产物，仅有小部分能进入体内循环。 * Publications Min Song, Tai-jun Hang, Zhengxing Zhang, Hong-Yuan Chen. Effects of the coexsting diterpenoid tanshinones on the pharmacokinetics of cryptotanshinone and tanshinone ⅡA in rat. European Journal of Pharmaceutical Sciences, 2007(32): 247-253. (IF 3.127） 宋敏，杭太俊，张正行. 隐丹参酮及丹参酮提取物在大鼠体内药动学比较研究。中国药学杂志，2008，43（1）：51～54 Min Song, Tai-jun Hang, Zheng-xing Zhang, et al. Determination of cryptotanshinone and its metabolite in rat plasma by liquid chromatography–tandem mass spectrometry [J]. Journal of Chromatography B. 2005, 827: 205~209 (IF 2.77) 宋敏，杭太俊，张正行. 丹参提取物有效成分在大鼠体内的药代动力学和相互影响研究。药学学报，2007，42（3）：301～307 张丝韵，宋敏，卢俊刚，杭太俊.丹参与三七配