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4 10 药学学报 Acta Pharmaceutica Sinica 20 18, 53 (3): 4 10 4 15
氢乳清酸脱氢酶抑制剂前药的合成和稳定性及活性评价
单继伟, 齐甜甜, 李洪林, 朱丽丽, 赵振江*
(华东理工大学药学院, 上海市新药设计重点实验室, 上海 200237)
摘要: 本文以课题组前期发现的高活性DHODH 抑制剂A 为基础, 依据前药合成策略, 对其羧基进行酯化修
饰得到 12 个前药分子, 旨在优化化合物A 的稳定性。分子水平抑制活性显示 12 个前药分子中只有A1～A5 有
微弱活性, 与其作用机制和前药设计相符; 随后评价了A1～A12 在有机溶剂甲醇和pH 为2.0、9.0 的缓冲 中的
稳定性, 结果显示A12 在甲醇中能较好的抑制先导分子内成环, A1～A8 在酸性条件下易于水解, A9～A12 在碱
性条件易于水解; 最后评价了 A1 ～A12 的细胞增殖抑制活性, 其中 A12 表现出很好活性, 其 IC50 值为 0.63
μmol ·L 1, 与布奎那相当。这些结果为开展进一步体内活性研究奠定了基础。
关键词: 二氢乳清酸脱氢酶抑制剂; 前药设计; 药物稳定性; 活性评价
中图分类号: R9 16 文献标识码: A 文章编号: 0513-4870 (20 18) 03-0410-06
Synthesis, stability and activity of the prodrugs of
dihydroorotate dehydrogenase inhibitors
*
SHAN Ji-wei, QI Tian-tian, LI Hong-lin, ZHU Li-li, ZHAO Zhen-jiang
(Shanghai Key Laboratory of New Drug Design, School of Pharmacy, East China University of
Science and Technology, Shanghai 20023 7, China )
Abstract : This study was conducted to improve structural instability of a highly active DHODH inhibitor A
found in our group . Twelve prodrugs were synthesized by modifying the carboxyl group. The enzyme activity
test of 12 prodrugs A1 A12 demonstrated that A1 A5 displayed weak inhibitory activity, and A6 A12 displayed
no activity, which met the action mechanism of designed prodrug. The structural stability of A1 A12 in methanol
and pH 2.0, 9.0 buffers were tested, and the results showed that A12 cou
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